课件：第十三章抗心律失常药.ppt

第十三章 抗心律失常药 Anti-Arrhythmic Drugs,正常心脏在窦房结的控制下按一定频率进行的跳动，当心脏的冲动起源异常或冲动传导障碍时均可引起心律失常。它有缓慢型和快速型之分，本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。,心律失常的发生与心肌电生理紊乱密切相关，而抗心律失常药也多通过直接或间接的方式影响Na+、K+、Ca2+转运，以纠正心律失常时的电生理紊乱发挥其治疗作用的。所以，了解心肌电生理与心律失常的一般知识，对理解该类药物的作用机制及指导临床合理用药具有重要意义。,第一节 心肌电生理简介,心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II、 III度传导阻滞 治疗药物： 阿托品、 异丙肾上腺素,快速型(100次/分） 房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,（一）心肌细胞膜电位与离子转运 心肌细胞膜的选择通适性造成膜两侧离子分布的差异，使膜两侧成为内负外正的极化状态，此电位差称为静息膜电位，心肌和浦肯野纤维为-90mV，窦房结为-60mV。心肌细胞对离子的通适性呈现规律性变化，当Na+内流逐渐增加，膜电位随之上升（负值减小），达到阈电位水平就激发可以扩布电流脉冲，形成动作电位。动作电位包括消极和复两个过程，按其发生的顺序分为5个时相。,动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜电位由-90mv上升到 约 +20-30mv； 动作电位0相：钠通道被激活，大量Na+急速内流，使细胞内负电位迅速变为正电位，形成除极，构成动作电位的0相上升的最大除极速率 1相：是由于Cl -进入细胞内为主， k+外流，所引起，此相称为快速复极初期；,2相：为缓慢复极期，是由于Ca+缓慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生) Ca+ 、 Na+内流，k+外流相对平衡，维持100 ms的短暂平衡此期又称为平台期。 影响收缩的主要因素是 2相Ca+ 内流。 3相：Ca2+停止内流，K+快速外流，膜电位下降，直至恢复到应激前的水平，称为快速复极期，0相至3相的时程合称动作电位时程（APD）。,4相： 通过离子泵（Na+、K+-ATP酶）主动转运，泵出细胞内的Na+并摄入K+，使细胞内外的离子浓度及分布恢复到除极前状态。在无自律性的心肌细胞，4相是水平的静息膜电位。具有自律性的细胞（窦房结、房室结区、房室束及浦肯野纤维）达到最大舒张电位后，便自动缓慢除极，膜电位又逐渐上升，形成一个坡度，称为舒张期自动除极，这是由于K+外流逐渐减少，伴随Na+（浦肯野纤维）或Ca2+（窦房结、房室结区）持续内流所致，当达到阈电位时，便再次产生动作电位。,在膜电位大（-80-90mV）的房室束、浦肯野纤维，其舒张期自动除极主要是由于膜对K+的通透性降低而保持着少量而稳定的Na+内流，使膜内侧的负电位逐渐减小，当达到阈电位时激活钠通道，Na+快速内流，这些细胞为快反应细胞；在膜电位小（-60mV）的窦房结和房室结区处，因膜电位小于-60mV时钠通道不能被激活，而慢通道被激活，此部位舒张期自动除极是由于缓慢的Ca2+内流形成的，称为慢反应细胞。快反应细胞动作电位振幅高，传导快，不易发生传导阻滞，因此安全度较大。若心肌发生病变，膜电位减小，可转成慢反应细胞，安全度降低。,(二)心肌电生理特性 1、自律性 自律细胞从最大舒张电位（相当非自律性心肌细胞的静息膜电位）通过自动除极，达到阈电位后激发节律性动作电位，心肌细胞的这种特性称为自律性。自律性高低主要取决于舒张期自动除极速度即4相斜率大小，如4相斜率大则自律性高。凡能在快反应细胞第4相抑制Na+内流、促进K+外流，或在慢反应细胞减少Ca2+内流的药物，均能使4相斜率降低，自律性降低。反之，则使自律性升高。同理，若最大舒张电位增大（负值增大），或阈电位上移（负值减小），则到达阈值的时间延长，亦可降低自律性。,2、传导性 指心肌细胞具有传导兴奋的性能。因心脏各部位的心肌结构不同，传导速度各异。同类心肌其传导速度取决于膜电位、0相上升速率、动作电位振幅等。如静息膜电位负值大，则0相上升速率快，动作电位振幅大，冲动的传导也快。按膜电位大小，浦肯野纤维传导最快，窦房结传导最慢。,3、有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-50-60mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间称为有效不应期（ERP），它是钠通道恢复有效开放所需的最短时间。在此段时间内心肌细胞对任何刺激不产生兴奋，或虽产生兴奋，但兴奋并不向周围扩布。ERP的长短一般与APD长短变化相适应，但程度可有不同。,正常心脏电生理-有效不应期,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ）,-60mv,第二节 心律失常的异常电生理 与抗心律失常药的作用,心脏的正常收缩，是由窦房结首先发出冲动，然后传至心房，引起心房收缩，再次房室结区、房室束及左、右束支传至心室，引起心室收缩。当心脏冲动起源和传导功能异常或两者兼而有之时，就会产生心律异常。,1、窦性冲动异常 正常窦房结发出的冲动，每分钟60100次。如果每分钟超过100次或低于60次，则分别称为窦性心动过速或窦性心动过缓；如发出冲动不规则，则引起心律不齐。,（一）冲动起源异常,2、异位冲动的产生 如果冲动不是发自窦房结，而是从心房、房室结区或心室发出，则称为异位冲动。这些异位冲动可分别引起房性、结性或室性心律异常，如临床上常见的早搏、阵发性心动过速、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤等。,（二）冲动传导异常,单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。 折返激动（reentrant excitation）： 指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌,单次折返 期前收缩（早搏） 连续折返 心动过速，扑动或颤动,折返（reentry）,折返（reentry）,形成折返的条件： 解剖上的环形通路(reentry circuit) 发生单向传导阻滞 相邻心肌细胞的ERP长短不一,心律失常的发生机制-折返,传导系统,A. normal,Mechanism of reentry,（三）抗心律失常药的基本作用 药物影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子通透速度而改善病变细胞的电生理特性，达到治疗的目的 1、降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就可降低心肌细胞的自律性。药物也可通过促进K+外流而增大最大舒张电位，使其远离阈电位来降低其自律性。,2、改为0相除极速率影响传导 药物通过抑制Na+内流，即可减慢0相除极速率，减慢传导，使单向传导阻滞发展成为双向传导阻滞，消除折返冲动如奎尼丁；或通过促进K+外流，加大膜电位（负值），使0相除极速率加快，改善传导，消除单向传导阻滞，终止折返冲动如苯妥英钠。,3、改变EPR及APD而减少折返冲动 药物对此有三种可能的影响： （1）延长APD、ERP，但延长ERP更显著。有的药物即通过阻断Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，则ERP延长。一般认为ERP和APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常中意义较大，其比值越大，说明在一个APD中ERP所占时间越长，冲动将有更多的机会落入ERP中，折返冲动易被消除。,3、改变EPR及APD而减少折返冲动 （2）缩短ERP、APD，但APD缩短更明显，所以，ERP/APD比值加大，称相对延长ERP，同样能取消折返冲动。 （3）促使邻近细胞长短不均一的ERP趋向均一，也可终止折返冲动的发生，而减慢心率。一般延长ERP的药物可使ERP较短的心肌细胞延长较多；使ERP较长的心肌细胞延长较少，从而使邻近心肌细胞长短不一的ERP趋向均一，减少或终止折返冲动。反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者缩短少些，ERP长者缩短多些。所以，在不同的条件下，这些药物能发挥使ERP均一的效应。,第三节 常用抗心律失常药,抗心律失常药的分类,类 钠通道阻滞药 根据复活时间常数（ recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：,抗心律失常药的分类,抗心律失常药的分类,类：钠通道阻滞药 Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺） Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英） Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮） 类：肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔） 类：延长动作电位时程药（胺碘酮） 类：钙通道阻滞药（维拉帕米）,类 钠通道阻滞药a类,基本作用：阻Na+内流阻K+外流 作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维 代表药： 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,奎尼丁 quinidine 药理作用 基本作用：阻Na+内流 阻K+外流； (1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢； (2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。 因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。,药理作用 1、降低自律性： 对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性； 2、减慢传导：抑制0相Na+内流， 使单阻 双阻，取消折返； 用奎尼丁后，因阻滞Na+内流 ，使得0相除极速度和幅度降低； 3、绝对延长ERP（有效不应期）：又因阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程； 绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁;,4、抑制心肌收缩力 奎尼丁剂量较大时，可抑制心肌收缩力，这主要与抑制Ca2+内流，使心肌细胞内Ca2+减少有关。 5、对植物神经的影响 本品有明显的抗胆碱作用，即阿托品样作用；同时尚有阻断受体作用使血管扩张，引起血压下降而反射性兴奋交感神经，上述两种作用，均可使窦性频率增加。,2019/8/5,39,可编辑,由于奎尼丁可以减慢传导,延长ERP,因此,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞,从而消除折返。 反应在ECG上： QRS波群增宽,T波低平； ERP、 APD均延长。,临床应用： 1、广谱抗心律失常药； 2、适用于快速型心律失常的治疗: 例:房颤、房扑、室上速、室速等； （1）转复：已用电复律； （2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。,不良反应： 1、口服几乎完全吸收, 有胃肠道反应,恶心、呕吐、腹泻等； 2、金鸡钠反应: (1)头痛,头晕,腹泻等； (2)耳鸣,听力减退等； 3、心脏毒性较为严重-奎尼丁晕厥或猝死; 病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良反应； 临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。,药物互相作用： 1、奎尼丁与地高辛合用: 奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度; 2、与抗凝药合用: 可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增强,甚至诱发出血； 3、与苯巴比妥合用: 苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。,普鲁卡因胺 Procainamide 特点: 1、作用与奎尼丁相似而减弱； 2、临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常.静注给药适用抢救危急病人； 3、对急性AMI所致的室性心律失常不作为首选， 应首选利多卡因； 4、不良反应较奎尼丁少； 主要不良反应：红斑狼疮样综合征。,作用和用途 本品与奎尼丁作用基本相似，为钠通道阻滞药，通过阻止Na+内流，抑制舒张期自动除极，使4相斜率降低而降低自律性。钠通道受阻后，动作电位的0相上升速率和振幅均降低，传导减慢。本品对K+、Ca2+转运也有一定影响。致使PAD和ERP延长，但ERP延长更显著，故有利于消除折返。 与奎尼丁不同之处在于： 1、不具有受体阻断作用； 2、抗胆碱作用弱； 3、减弱心肌收缩作用较弱，副作用较少。 主要用于室性心律失常，包括室性早搏及室性心动过速；对房性心律失常也可选用，但对心房纤颤和心房扑动疗效较差。,不良反应 口服常见恶心、呕吐。静注可引起低血压及窦性心动过缓。过敏反应常表现为皮疹、药热、粒细胞减少等。长期用药约10%20%的病人发生红斑狼疮样综合征，停药后可消失。禁用于房室传导阻滞的患者。低血压及支气管哮喘者慎用。,丙吡胺（disopyramide） 又名达舒平。其作用与奎尼丁、普鲁卡因胺相似且不良反应较轻，为广谱抗心律失常药，治疗量对血压无影响，是普鲁卡因胺和奎尼丁的良好代用品。 主要用于室性早搏及室性心动过速，也可用于心房纤颤、心房扑动、室上性心动过速。对心力衰竭、房室传导阻滞、窦房结功能低下者禁用。,类 钠通道阻滞药b类,基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流 作用部位：心室肌和浦肯野纤维 代表药： 利多卡因（lidocaine） 苯妥英钠（phenytoin sodium） 美西律（mexiletine，脉律定）,利多卡因 药理作用 基本作用：轻度阻Na+内流， 主要促K+外流； 阻滞激活和失活状态的Na+通道； 对除极化组织（如缺血区）的 Na+通道（失活状态）阻滞作用强； 当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。,心房肌APD 短，其Na+通道处于失活状态的时间短，对房性心律失常效差； 心室肌APD 长，其Na+通道处于失活状态的时间长； 主要作用于心室肌和希-浦氏纤维。 特别是缺血区性，例：AMI。,作用： 1、降低自律性： 选择性作用于浦氏纤维,促进4相K+外流和抑制Na+内流； 2、相对延长ERP： 促进3相K+外流,缩短浦氏纤维的APD和ERP，相对延长ERP ； （1）用利多卡因后的心肌动作电位变化: 利多卡因促进K+外流，使3相复极速度加快； （2）APD和 ERP 都缩短, APD缩短的程度大于ERP, 因此， ERP相对延长。,1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流，4相坡度 自律性 2、相对延长ERP 3相K+外流，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APDERP，所以相对延长ERP，期前兴奋 3、改善病区传导 3相 K+外流膜电位负值0相去极速率传导消除单向阻滞消除折返 高浓度Na+内流0相去极速率传导单向阻滞变双向阻滞消除折返,利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD 比值的影响,3、影响传导： (1)治疗量: 高血钾:减慢传导,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞(使单阻 双阻)，取消折返； 低血钾:加快传导,用利多卡因能够加快病变区的传导,使冲动通过病变区,这有利于消除折返运动; （2）高浓度:则抑制传导,使单阻 双阻，取消折返。 用利多卡因后的ECG：注意观察T波改变。,临床应用： 利多卡因的心脏毒性低，起效快，维持时间短，常作为室性心律失常的首选药，特别是急性病例；首关消除明显，只有注射剂型。 1、急性AMI引起的室性心律失常为首选药; 2、室性心律失常:室早疗效好,可为首选药; 3、强心苷中毒引起的室性心律失常有效。 不良反应： 一般用量可见嗜睡、定向障碍。静注过快或过重，可出现低血压、传导阻滞、心动过缓等。对原有传导障碍者，可引起严重传导阻滞，甚至心脏停搏。,药物相互作用 药酶诱导剂如巴比妥类药物，通过药酶诱导作用加速利多卡因代谢，减弱其作用；药酶抑制剂（异烟肼），通过酶抑作用，减少利多卡因代谢，增强其作用；普萘洛尔可延长利多卡因的半衰期，增强其作用；利多卡因可增强肌松药的肌松作用。 利多卡因用药要点： 起效快，维持时间短，不能控制慢性反复发作的室性心律失常； 西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度，合用时可酌情减量。,苯妥英钠 phenytoin sodium 特点: 1、作用: (1)与利多卡因相似阻Na+内流（抑制失活状态的Na+通道），促K+外流； (2)心室肌APD长，其Na+处于失活状态 的时间长，主要作用于心室肌和希-浦氏纤维。,2、应用：主要用于室性心律失常,对强心甙中毒引起的快速型室性和室上性心律失常为首选药。 (1)降低自律性：抑制 后除极及触发活动； (2)不减慢或加快传导； (3)可与强心苷竞争 Na+，K+-ATP酶抑制强心苷中毒所致的迟后除极。 不良反应 静注过快可引起血压下降，偶致心动过缓、传导阻滞，甚至心跳停止。,美西律（mexiletine）,特点：可口服，F=90%, t1/2为12h，口服的24小时作用达高峰，持续68小时以上。 药理作用 作用与利多卡因相似 临床作用 室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。 不良反应有恶心、呕吐，长期使用可见神经症状、震颤、眩晕、共济失调等。,妥卡胺（tocainide）,又名妥卡尼、室安卡因，是利多卡因脱去二个乙基加一个甲基而成。作用和用途与利多卡因相似，但口服有效，也较持久。 不良反应与美西律相似。,c类药物,c ：明显抑制钠通道，抑制0相钠内流，抑制传导 代表药物：普罗帕酮、氟卡尼,普罗帕酮（propafenone）,与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的-受体拮抗作用和钙通道阻断作用 药理作用 自律性：降低浦肯野细胞的自律性 传导性：减慢心房、心室、浦肯野纤维的 传导性 APD和ERP：延长,普罗帕酮（propafenone）,临床应用 室上性和室性早搏、室上性和室性心动过速 不良反应 胃肠道反应 低血压、房室传导阻滞 心电图出现QRS波增宽超过20%以上，或Q-T间期明显延长者，需减量或停药,氟卡尼（Flecainide）,减慢传导作用显著 广谱抗心律失常：室上性、室性心律失常,类：肾上腺受体拮抗药,竞争性阻断受体，抑制受体激活所介导的心脏生理反应 抑制Na内流，具有膜稳定作用 代表药物：普萘洛尔 阿替洛尔 美托洛尔,普萘洛尔（心得安） 抗心律失常作用 1、减慢窦房结和房室结舒张期自动除极速率，降低其自律性，减慢窦性频率，在运动或精神紧张引起心率加快时作用更明显。 2、治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则对窦房结ERP有明显延长作用，这和减慢传导的作用一起是该药治疗室上性心律失常的基础,普萘洛尔（心得安） 3、延长心室肌因儿茶酚过多而缩短的有效不应期，减弱心肌收缩力，产生负性肌力、匀性频率和负性传导的作用。 急性心肌梗塞后并发心律失常与体内儿茶酚胺大量释放有关，儿茶酚胺可使心肌细胞内的cAMP增加，从而引起自律性升高，传导加快，不应期缩短并致心律失常。受体阻断药正是对抗儿茶酚胺引起的这一系列代谢变化，故对防治心肌梗塞后并发的心律失常，具有特殊的重要地位。,普萘洛尔（心得安） 作用部位：窦房结、房室结 临床应用： 室上性心律失常：房颤、房扑及阵发性室 上性心动过速 室性心动过速：室早、室速（运动、情绪 波动所致） 缺血性心脏病,阿替洛尔、美托洛尔 作用及应用同普萘洛尔 对1受体选择性高，可用于糖尿病和哮喘 患者。,类 延长动作电位时程药,基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛 代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,胺碘酮,药理作用：