课件：IgA肾病ywl.ppt

IgA肾病,黄河医院肾内科 樊英荣 2013-06-19,概念 流行病学 发病机制 病理及免疫病理 临床表现 实验室检查 诊断与鉴别诊断 治疗 自然病程和预后,概 念,IgA肾病（Bergers病）是免疫病理学分类名称 特征：肾活检免疫病理显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积。 肾小球系膜增生为基本组织学改变,流行病学,IgA 肾病是慢性肾小球肾炎最常见的类型,约占成人慢性肾小球肾炎的30% 在我国IgA 肾病则占原发性肾小球肾炎的4047.2% 日本, 在活体供肾活检中有16%的供体有系膜IgA沉积 可发生于任何年龄，1635岁患者占总发病人数的80%，男女比例2：16：1,发病机制,比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。与遗传、环境等多因素有关。,病理及免疫病理,病理表现,典型的改变：局灶性或弥漫性系膜区系膜细胞增殖及系膜基质增多 光镜表现多样，变化大，几乎囊括各种原发性肾小球肾炎的病理表现,免疫荧光,IgA为主的免疫球蛋白在系膜区团块沉积,病理表现,电镜： 系膜区可见大的高密度电子密集物沉积 系膜细胞增殖和系膜基质增多 少数内皮下电子密集物沉积,临床表现,IgA肾病的分类,临床表现,典型表现： 孤立性血尿、反复发作的肉眼血尿（30-40%） 无症状性血尿和/或蛋白尿（20-30%） 大量蛋白尿或肾病综合征型 慢性肾炎型 可合并水肿、高血压、肾功能减退。 恶性高血压型 急进性肾炎综合征型,反复发作性肉眼血尿 多在粘膜或皮肤感染后数小时或数日出现，感染控制后肉眼血尿减轻或消失。肉眼血尿期间，多数没有明显的自觉症状，偶有腰酸胀痛感。肉眼血尿间歇期间很少出现大量蛋白尿和高血压，病程常有自限性，多数患者预后较好，肾功能多能长时间保持稳定。,无症状性尿检异常 包括单纯无症状性镜下血尿和持续性镜下血尿伴轻中度蛋白尿(尿蛋白3.5 g/24h)。 多数患者起病隐匿,起病时多无高血压及肾功能不全等临床表现。部分患者病情可进展，出现肾功能减退。,持续性大量蛋白尿（尿蛋白3.5g/24h)，甚至肾病综合征。 如果合并明显血尿、高血压、肾功能减退，提示病情易进展。 如果肾功能快速进行性恶化，同时合并明显血尿和大量蛋白尿，则要考虑细胞性新月体形成和毛细血管袢坏死，争取尽快行肾活检明确诊断。,高血压IgA 肾病的常见表现之一 在IgA 肾病肾活检明确诊断时，约有40%的患者有高血压。随着病程延长和病情加重，高血压发生率增加。合并高血压患者可伴有不同程度的血尿、蛋白尿和肾功能不全以及高尿酸血症。少数病人表现为恶性高血压，肾功能快速进行性恶化。,部分病人就诊时已达到终末期肾病阶段，除表现蛋白尿、镜下血尿及高血压外，还合并慢性肾功能不全的其它表现，如贫血、夜尿增多等，血肌酐多在442mol/L 以上，B 超显示肾脏缩小、双肾实质变薄、皮髓质分界不清。很多患者已失去肾活检的机会。,自然病程和预后,IgA肾病患者的长期转归不同，肾功能损害的进展速度的差异较大。 部分患者在确诊后不久即进展到终末期肾病，而部分患者可在诊断后约30余年保持正常的肾功能。 成人IgA患者的肾脏10年存活率为80-87%。,最初认为IgA肾病为良性复发性血尿 现认为IgA肾病是慢性进展性疾病 法国和日本，20 年的预后资料，近40%的患者在肾活检后20年内发展为ESRD 在我国， IgA肾病占慢性肾衰竭病例的26.69 %,三个研究中IgA肾病患者GFR逐年降低情况,预后差的临床因素,显著蛋白尿 高血压 肾功能损害 发病年龄大 无反复发作性肉眼血尿史,预后差的病理学表现,显著的肾小球硬化 间质纤维化 弥漫和严重的系膜增殖 动脉硬化 新月体 毛细血管袢免疫复合物沉积,IgA肾病的长期预后,文献报道：,我院资料：1986-2002年 495例IgA肾病患者肾活检后5、10、15年 累积肾脏生存率分别为97.1%、85.0%、70.9%,诊断与鉴别诊断,1. IgA 肾病的临床诊断线索,IgA 肾病的临床表现和实验室检查缺乏特征性的改变，但如果出现以下表现，应怀疑IgA 肾病： 上呼吸道感染或扁桃体炎发作同时或短期内出现肉眼血尿，感染控制后肉眼血尿消失或减轻； 典型的畸形红细胞尿，伴或不伴蛋白尿； 血清IgA 值增高。,2. IgA 肾病的病理诊断,（1）光镜所见： 肾小球系膜病变是IgA肾病基本的组织学改变，表现为系膜增生PAS染色时可见系膜区、旁系膜区圆拱状的深染物质。Masson三色染色上述部位则可见嗜复红物沉积。IgA肾病的组织学改变多种多样，从肾小球基本正常，到弥漫系膜增生性病变、新月体形成以及局灶、节段硬化性病变。病变类型与疾病的临床表现、病程有一定关系。,（2）免疫病理改变：是诊断IgA肾病必需的检查，主要表现为以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈团块状或颗粒状弥漫沉积，可伴有IgG和IgM的沉积。绝大多数病例合并C3的沉积，并与IgA的分布一致。出现C4、C1q沉积要注意除外继发性因素。,（3）电镜所见：肾小球系膜区、旁系膜区见电子致密物沉积，有的呈圆拱状，少数病例肾小球内皮下亦见节段性电子致密物，基底膜上皮侧一般无电子致密物沉积。少数患者肾小球毛细血管袢可见节段性基底膜厚薄不一或基底膜节段分层、系膜插入。,IgA 肾病组织形态学病变程度的判断 临床上通常采用的病理分级包括Lee 氏分级和Haas 氏分级，均根据病变的严重程度和病变的类型，由轻到重分为I、II、III、IV、V 级。以上二者不能混用。 最新发表的牛津IgA 肾病分类，重点关注系膜细胞增殖、节段性肾小球硬化、毛细血管内细胞增生、小管萎缩/间质纤维化的程度。,2019/8/5,37,可编辑,IgA 肾病的鉴别诊断,原发性和继发性IgA 肾病的鉴别 主要依靠病史和辅助检查。一般情况下，肾脏免疫病理表现为肾小球系膜区有IgA 沉积的疾病，只要有继发因素存在，首先考虑继发性IgA 肾病，尤其是IgA 的沉积是局灶或节段性的或不很明显以及组织病理表现的程度和类型很不均一时，更应考虑继发性IgA 肾病。,无痛性的镜下血尿和肉眼血尿： 与主要表现为血尿的其他疾病鉴别，如Alport 综合征、薄基底膜肾病、左肾静脉压迫综合症、恶性肿瘤、尿路感染等。,原发性IgA 肾病与非IgA 系膜增生性肾炎等其他增殖性肾小球疾病的鉴别，有时较困难，需要肾活检病理检查，才能明确诊断。,治疗,To treat or not to treat? How to treat？,治疗主要目标是保护肾功能,ACEI、ARB 糖皮质激素 免疫抑制剂 鱼油 抗凝、抗血小板药物 其他,一、ACEI,与其他类型肾脏疾病治疗原则一致，控制血压成为治疗IgA肾病的基石，血压应控制到125/75mmHg。 ACEI与其他降压药如受体阻滞剂相比，ACEI组的肾功能减退较对照组明显缓慢，蛋白尿的缓解率明显高于对照组。,长效ACEI（如洛汀新、蒙诺）的初始剂量一般为10mg/d, ARB(如科素亚) 为50mg 24周后若蛋白尿无明显减少且患者无不良反应，渐加大剂量。 单用ACEI或AT1RA有效的患者，尿蛋白排泄量可较治疗前减少30%40% 目标尿蛋白降至0.5-1g,ACEI作用机制,扩张出球小动脉，降低肾小球灌注压 阻断AT对膜通透性的改变，减少蛋白尿 AT是促进系膜细胞增生和细胞外基质合成的生长因子，理论上ACEI和ARB能够阻止肾功能进行性损害,ACEI作用机制,抑制炎症因子TGF1等的表达 ACEI抑制转录因子NF-kB表达，从而减少中性粒细胞和单核细胞趋化因子，减少细胞炎症反应。 增加组织金属蛋白酶的活性而使ECM降解增加。,IgAN合并高血压者， ACEI为治疗的首选药物。 ACEI降蛋白尿的作用并不完全依赖血压的降低，血压正常的IgAN患者长期应用ACEI以保护肾功能。 在一定剂量范围内，增加剂量会增强其降尿蛋白的作用,二、糖皮质激素,激素对IgAN治疗有效，尤其是肾病范围蛋白尿和肾病综合征的患者 长期应用可以改变病程，部分系膜增殖和间质纤维化可能在某种程度上可逆 但激素加速分解蛋白质，加重肾小球负荷，长期应用可致肾小球硬化，肾脏纤维化,糖皮质激素,三、免疫抑制剂,雷公藤多甙、环磷酰胺、环孢霉素A及霉酚酸酯等免疫抑制剂 可单独或与糖皮质激素、抗血小板药物、抗凝药物合用。,免疫抑制剂应用的几例临床对照试验,J Am Soc Nephrol 10:101-109, 1999,Figure (A) First renal biopsy from group 2 patient, glomerulus showing moderate mesangial proliferation (PAS stain, x400). (B) Second renal biopsy from the same patient. The extent of mesangial proliferation increased and there was segmental glomerular sclerosis (PAS stain, x400).,J Am Soc Nephrol 10:101-109, 1999,Figure (A) First renal biopsyfrom group 1 patient, glomerulus showing moderate mesangial proliferation (Periodic acid-Schiff PASstain, x400). (B) Second renal biopsy from the same patient. The extent of mesangial proliferation decreased (PAS stain, x400 ). (强的松+CTX）,雷公藤多甙具有非特异性抗炎作用和免疫抑制作用，在IgAN及其他肾小球疾病治疗中，可降低蛋白尿，减少血尿。常用量为1-1.5mg/kg/d。,环磷酰胺能完全抑制多种体液免疫和细胞免疫反应及非特异性抗炎，抗硬化作用。与其他免疫抑制剂相比，其免疫抑制作用强而持久。 IgA肾病治疗中，CTX对局灶坏死性肾小球损伤，通常伴有新月体的患者有效。 剂量每日不少于75mg，可口服，亦可0.2g iv QOD；,环孢霉素A对细胞免疫和体液免疫都有抑制作用，作用于免疫应答的感应阶段即T淋巴细胞识别抗原的早期。 在有显著蛋白尿或合并肾病综合征时可应用CsA，降低蛋白尿、缓解肾病综合征。 但IgA肾病患者对CsA毒性十分敏感，即使在治疗浓度内也已发生肾毒性，通常剂量为3-5mg/kg/d。,霉酚酸酯高选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖，减少抗体的合成，并抑制细胞表面粘附分子合成以阻止炎性细胞侵润，抑制系膜细胞的生长。 MMF副作用少。霉酚酸酯1.52g/天，分2次，合用糖皮质激素，降低蛋白尿，稳定肾功能。,四、鱼油,鱼油中富含-3，系多聚不饱和脂肪酸，主要含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，是人体的必需脂肪酸。 -3竞争性抑制花生四烯酸，减少前列腺素、血栓素和白三烯的产生，从而减少肾小球和肾间质的炎症反应，减少系膜细胞收缩、血小板的聚集和免疫性肾损害诱导的缩血管物质的产生。,Figure 1. Cumulative percentage of patients treated with fish oil or placebo whose serum creatinine did not increase by 50% or more to last follow-up.,Figure 2. Cumulative percentage of patients with IgA nephropathy treated with fish oil or placebo who did not develop end-stage renal disease to last follow-up (n = number of patients at risk).,在亚洲地区常用，但1996年循证医学研究并未证实其有效性。 近来小样本临床试验表明对于轻度肾功能受损的IgAN患者，潘生丁75mg tid 和华法令（控制INR1.3-1.5）治疗组，较非治疗组能有效稳定肾功能。,五、抗凝、抗血小板药物,临床治疗方案选择,1、肾功能正常的IgA肾病,目的：降低尿蛋白、延缓肾损害的进展 无症状血尿和无症状性尿蛋白（24小时尿蛋白定量小于0.5 g/d），密切追踪观察 对于尿蛋白稍多者（0.51.0 g/d） , 应用ACEI和/或ARB, 抗血小板药物 尿蛋白比较多者(1.03.0 g/d) 可考虑加用激素 如尿蛋白大于3.0 g/d, 足量激素，或加用免疫抑制药和其他对症治疗,结合病理分级决定治疗方案,反复发作的肉眼血尿 在感染发生时，应用抗生素及支持治疗 不需特别治疗，保护肾功能 必要时扁桃体切除 单纯镜下血尿 随诊,2. 肾功能不全的IgA肾病 肌酐 1.5-3mg/dl病理以活动性病变为主： 糖皮质激素环磷酰胺+ACEI或ARB 肌酐 3mg/dl，病理以慢性病变为主： 非透析治疗及准备透析通路,3. 新月体性或血管炎性IgA肾病 诱导期治疗：甲基强的松冲击治疗 维持期治疗：糖皮质激素+环磷酰胺/硫唑嘌呤/MMF,4. 控制高血压 首选ACEI和血管紧张素II受体拮抗剂 血压应控制到120/75mmHg,5. 降脂治疗 首选他汀类药物,6. 其他 避免感冒、劳累 避免使用肾毒性的中西药物 定期随诊观察 反复扁桃腺者，切除,终末期肾病的治疗 血透/腹透替代治