HBV研究的动物模型.ppt

HBV研究的常用动物模型,王宝菊 2010年10月15日,HBV的特点,HBV具有顽强的抵抗力 HBV具有肝脏嗜性 HBV具有严格的种属特性：仅人和黑猩猩能感染HBV,黑猩猩 HBV感染模型,目前唯一的HBV自然感染的动物模型 HLA-I类分子和HBV的CTL多肽表位与人有重叠，可用于研究HBV感染的CTL应答 价格昂贵、存在伦理学限制,Muchmore EA. Immunol Rev. 2001 Oct;183:86-93.,树鼩HBV感染模型,树鼩（Tupaia belangeri）与松鼠大小相似，但与灵长类动物亲缘关系很近。 树鼩可被HBV感染，但感染率很低。,Weizscker F, Kck J, MacNelly S, Ren S, Blum HE, Nassal M. Methods Mol Med. 2004;96:153-61. Walter E, Keist R, Niederst B, Pult I, Blum HE. Hepatology. 1996 Jul;24(1):1-5.,HBV转基因小鼠模型,已有含有全拷贝HBV基因的转基因小鼠，在肝细胞内可以有效的完成HBV的生活周期 免疫系统背景清楚可用于研究HBV感染时的病毒清除机制和免疫损伤机制 HBV基因组整合至染色体，非自然感染，肝内不能产生cccDNA,Chisari FV. Curr Top Microbiol Immunol. 1996;206:149-73.,高压水注射HBV感染小鼠模型,转染动物只需要质粒DNA，特别适合研究HBV变异株的生物学特性 利用pAAV-HBV1.2质粒，选择C57BL/6小鼠可建立HBV持续性“感染” 检测到针对HBV的免疫应答，可用于研究HBV感染的免疫调节 研究HBV感染中天然免疫的作用（如ISG15）,高压水注射小鼠模型相关文献,Hydrodynamic injection of viral DNA: a mouse model of acute hepatitis B virus infection. Yang PL, Althage A, Chung J, Chisari FV. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 15;99(21):13825-30. An immunocompetent mouse model for the tolerance of human chronic hepatitis B virus infection. Huang LR, Wu HL, Chen PJ, Chen DS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 21;103(47):17862-7. Immune effectors required for hepatitis B virus clearance. Yang PL, Althage A, Chung J, Maier H, Wieland S, Isogawa M, Chisari FV. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 12;107(2):798-802. Epub 2009 Dec 22. PubMed PMID: 20080755; PubMed Central PMCID: PMC2818933. Hepatitis B virus core antigen determines viral persistence in a C57BL/6 mouse model. Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, Chen PJ, Chen DS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 18;107(20):9340-5. Epub 2010 May 3. PubMed PMID: 20439715; PubMed Central PMCID: PMC2889105.,嵌合小鼠HBV感染模型,采用各种手段将人肝组织移植至免疫缺陷小鼠 移植后的人肝组织能支持HBV复制，可用于研究抗HBV药物 可用于研究HBV感染的免疫应答和评估治疗性疫苗,Ilan E, Burakova T, Dagan S, et. al. Hepatology. 1999 Feb;29(2):553-62.,嗜肝DNA病毒及其家族成员,嗜肝病毒（Hepadnaviridae）是一组具有肝脏嗜性的DNA病毒，在病毒粒子的大小、形态和结构以及基因组的大小、结构等方面非常近似，1991年国际病毒分类委员会（ICTV）命名。 依据病毒颗粒、病毒基因的细微差别和病毒蛋白抗原性的差异，嗜肝病毒科又可分为两属，正类嗜肝病毒属（orthohepadnavirus，哺乳动物的）和禽类嗜肝病毒属（avihepadnavirus） 正类嗜肝病毒：HBV、WMHBV、OHV、GHV、WHV、GSHV、ASHV 禽类嗜肝病毒：DHBV、HHBV、RGHV、SGHBV、STHBV,DHBV感染的家鸭模型,研究嗜肝病毒细胞表面受体、HBV复制周期和基因突变 研究病毒持续存在和病毒清除的机制以及筛选新的抗病毒药物 禽类与人的亲源关系较远，影响研究结果的实际应用,土拨鼠模型,WHV在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与HBV十分类似 WHV感染后的自然经过如慢性化、HCC等与HBV类似 土拨鼠模型已被用于研究： 1. 嗜肝病毒感染的发病机制 2. 评价新的预防性和治疗性疫苗 3. 抗病毒药物筛选 4. WHV感染的T细胞应答,土拨鼠模型在抗病毒药物评价中的应用,Antimicrob Agents Chemother. 2009 Sep;53(9):3803-14.,MIV-20,Entacavir,Antimicrob Agents Chemother. 1998 Dec;42(12):3209-17.,利用土拨鼠模型进行HBV研究的主要研究小组,Cornell university/Tennant, Bud C., Stephan Menne /faculty/Menne/ Georgetown University/Paul J. Cote /faculty/54993.html Duisburg-Essen University/Micheal Roggendorf, Mengji Lu http:/www.uni-due.de/zmb/members/roggendorf/overview.shtml Memorial University/Thomas I. Michalak http:/www.med.mun.ca/Medicine/Faculty/Michalak,-Thomas.aspx,土拨鼠WHV感染模型相关文献,Roggendorf M, Yang D, Lu M. The woodchuck: a model for therapeutic vaccination against hepadnaviral infection. Pathol Biol (Paris). 2010 Aug;58(4):308-14. Kulkarni K, Jacobson IM, Tennant BC. The role of the woodchuck model in the treatment of hepatitis B virus infection. Clin Liver Dis. 2007 Nov;11(4):707-25 Roggendorf M, Schulte I, Xu Y, Lu M. Therapeutic vaccination in chronic hepatitis B: preclinical studies in the woodchuck model. J Viral Hepat. 2007 Nov;14 Suppl 1:51-7. Lu M, Menne S, Yang D, Xu Y, Roggendorf M. Immunomodulation as an option for the treatment of chronic hepatitis B virus infection: preclinical studies in the woodchuck model. Expert Opin Investig Drugs. 2007 Jun;16(6):787-801. Menne S, Cote PJ. The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol. 2007 Jan 7;13(1):104-24. Tennant BC, Gerin JL. The woodchuck model of hepatitis B virus infection. ILAR J. 2001;42(2):89-102. Review. PubMed PMID: 11406711.,中国旱獭WHV感染模型,在中国，旱獭分布于西北地区，主要有四种： 1. M. himalayana, 2. M. caudata, 3. M. baibacina, 4. M. sibirica,MH+,MH-,W,MH+,MH-,W,WHsAg,WHcAg,Chinese woodchucks were susceptible to WHV infection,WHV replication intermediates,anti-WHc, WHsAg and WHV DNA in serum,WHsAg, WHcAg and histological changes in liver,J Gen Virol. 2011;92(Pt 3):681-91.,旱獭WHV感染模型在抗病毒治疗中的应用,HBV研究常用的动物模型,灵长动物HBV感染模型 黑猩猩HBV感染模型 小鼠模型 转基因小鼠模型 嵌合小鼠模型 高压水注射小鼠模型 嗜肝病毒感染的动物模型 鸭DHBV感染模型 土拨鼠WHV感染模型 旱獭WHV感染模型,旱獭模型组近年来参与的课题,乙肝病毒感染动物模型-中国旱獭的研究(30271170) 自然科学基金 乙肝病毒遗传学特征及其致病和致癌相关性研究（2005CB522901）973项目 乙型病毒性肝炎病毒感染模型（2008ZX10002011）十一五国家重大科技专项 HBV细胞和动物模型的建立和应用（2012ZX10004503）十二五国家科技重大专项 病毒与免疫细胞的相互作用与机理的联