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复方牛胎肝提取物干预2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨.pdf 免费下载
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中山大学 硕士学位论文 复方牛胎肝提取物干预2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观 察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 姓名:黄银琼 申请学位级别:硕士 专业:内科学 指导教师:李芳萍 20100531 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝 病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 专业:内科学内分泌与代谢病 硕士研究生:黄银琼 导师:李芳萍副教授 中文摘要 非酒精性脂肪肝病( N A F L D ) 是遗传环境代谢应激相关性的肝脏疾病,在 病理上包括单纯性脂肪肝及其演变而来的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化等类型。近 年来研究发现,N A F L D 是由代谢异常引起的一种慢性肝病,其与肥胖、脂代谢 紊乱、高血压和糖代谢异常等多种代谢紊乱密切相关。 N A F L D 的患病率逐年上升,目前已成为欧美国家慢性肝病最常见的一种。 在我国N A F L D 的患病率也呈快速增长趋势,上海和广东两地脂肪肝的患病率分 别为1 7 、1 5 ,N A F L D 已成为健康体检人群肝酶学异常的常见原因。N A F L D 虽为常见病,但以往对它的危害认识不足而疏于治疗。近年来随着对N A F L D 研 究的不断进展,人们认识到它的危害除了进展到脂肪性肝炎、肝硬化而致的肝功 能损害甚至肝衰竭,还增加心脑血管事件发病风险。而2 型糖尿病( T 2 D M ) 合 并N A F L D 的患者血糖更难控制,心脑血管疾病的发病风险更高。因此,加强对 T 2 D M 伴N A F L D 患者的N A F L D 诊断及治疗非常重要。 N A F L D 诊断及定量的金标准是组织病理学诊断,但由于肝活体组织检查属 于有创检查,多数患者难以接受。而在影像学方面,常用的脂肪肝检查手段包括: B 超诊断、C T 诊断及质子磁共振波谱( 1 H M R S ) 。肝脏B 超检查以其无创伤性、 无放射损伤、价格低廉及省时等优点成为初筛脂肪肝的首选检查方法,广泛用于 脂肪肝的流行病学调查,以及监测脂肪肝的发展过程,用于指导治疗,但其只能 作出定性诊断。C T 检查由于变异大,价格昂贵,增加患者暴露于放射线的风险, 而且只能对脂肪肝做出半定量的诊断,在临床上应用并不多。质子磁共振波谱 ( 1 H M R S ) 是一种无创的肝脏脂肪定量检查的方法,它是目前为止,临床上唯 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 一一种实时、在体、无损伤、准确的定量检测肝脏脂肪含量的技术手段。研究表 明,利用1 H M R S 方法测定肝脏脂肪含量,与组织学检查结果有很好的相关性。 目前国外发表的关于N A F L D 的大部分临床与基础研究均采用1 H M R S 作为测定 肝脏脂肪含量的手段,而国内开展1 H M R S 的并不多。 N A F L D 的治疗主要包括:防治原发病或相关危险因素,有指导的饮食及运 动疗法,应用调脂药、胰岛素增敏剂、细胞保护剂、抗氧化剂等药物治疗,肝移 植等。 但目前N A F L D 仍缺乏特效异的治疗药物。N A F L D 治疗仍以去除病因、纠 正代谢紊乱、积极治疗原发病为主。 复方牛胎肝提取物片( 商品名为安珐特) 是一种源自天然的经S F D A 批准的 治疗脂肪肝的药物。其主要成分是牛胎肝提取物、维生素B1 2 和肌醇。牛胎肝提 取物内含有胰岛素样生长因子1 ( I G F l ) 、成纤维细胞生长因子( F G F ) 等多种 细胞因子。它可以通过I G F l 、F G F 等细胞因子及肌醇的作用,诱导肝细胞及线 粒体膜的聚糖蛋白受体,提高A T P 合成酶的活性,促进细胞对葡萄糖的摄取和 利用,增加能量合成;促进脂肪积聚,促进脂肪酸1 3 一氧化,加速脂肪分解,从 而起到改善脂肪肝的作用。 复方牛胎肝提取物片在动物实验及临床应用中显示能安全有效地治疗脂肪 肝,但相关的报道不多,而其应用于T 2 D M 伴N A F L D 患者的临床研究就更少。 本研究拟分两部分来探讨:1 探讨复方牛胎肝提取物片对T 2 D M 伴N A F L D 的 疗效及安全性,观察复方牛胎肝提取物片干预1 2 周后肝功能( A L T 、A S T ) 、血 脂( T G 、T C 、H D L C 、L D L C 、F F A ) 、血糖( H b A l c 、F P G 、P P G ) 、内脏脂 肪素( v i s f a t i n ) 、胰岛素抵抗性、胰岛p 细胞功能及肝脏影像学的变化。2 探讨 肝脏脂肪含量与糖脂代谢、胰岛素抵抗和胰岛1 3 细胞功能的关系。 第一部分复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的 临床观察 研究目的 探讨复方牛胎肝提取物对T 2 D M 伴N A F L D 患者脂肪肝的疗效及安全性。 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 研究方法 1 研究对象 1 1 入选标准 符合T 2 D M 诊断标准; 近1 个月降糖治疗方案无改变; B 超诊断脂肪肝。 1 2 排除标准( 如病人符合以下任何一条标准,将被排除在试验之外) 有饮酒史,饮酒折含乙醇量男性每周1 4 0 9 ,女性每周 7 7 0 9 ; 有病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪 肝的特定疾病; 近1 个月使用了减肥药、抗氧化剂及护肝药等; 肝肾功能不全者; 冠心病、急慢性心功能不全; 孕妇及哺乳期女性; 急性感染性疾病及手术或其他应激情况。 2 观察指标 2 1 人体参数测量 体重指数、腰围、腰臀比、体脂肪率 2 2 生化指标 肝功能( A L T 、A S T ) 血脂( T G 、T C 、H D L C 、L D L C 、F F A ) 血糖( H b A l e 、F P G 、P P G ) 2 3 口服葡萄糖耐量试验( O G T T ) 及胰岛素释放试验胰岛素抵抗性及胰岛 1 3 细胞功能评估 口服8 2 5 克含一分子水葡萄糖,分别抽取0 、3 0 、6 0 、9 0 、1 2 0 分钟血测定 血糖和胰岛素。 2 3 1 胰岛素抵抗性 基础状态胰岛素抵抗 采用稳态模型法评估( H O M A I R ) 肝脏胰岛素敏感性指数( H 1 R ) H I 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 糖负荷后胰岛素敏感性 采用M a t s u d a 指数来评估( M S I ) 2 3 2 胰岛p 细胞功能 基础状态胰岛素分泌 采用稳态模型法评估( H O M A 1 3 F ) 早期时相胰岛素分泌( E I S I ) 晚期时相胰岛素分泌( L I S I ) 2 4 炎症指标 v i s f a t i n ( 采用E L I S A 方法) 2 5 影像学检查 ( 1 ) 肝脏B 超检查 ( 2 ) 磁共振波谱分析( 1 H M R S ) :测肝脏脂肪含量。 3 统计学分析 正态分布资料数据均以均数标准差表示,非正态分布计量资料通过自然对 数( L n ) 转换为正态分布后采用均数标准差表示;正态分布资料同组前后比较 采用配对t 检验,两组间比较采用独立样本t 检验;行双侧检验,P 值显著性水 平均为0 0 5 ;软件采用S P S S l 3 0 。 研究结果 1 两组的基线情况比较 共入组6 0 例,按方案完成试验共5 4 例,其中治疗组2 7 例,对照组2 7 例, 两组性别比例、年龄、B M I 、W H R 、收缩压、舒张压、体脂肪率、肝酶、血糖、 血脂基线水平比较无统计学差异( p 0 0 5 ) ,表明两组研究对象具有良好的可比 性。 2 两组观察指标的变化 2 1 一般情况 对5 4 例患者治疗前后腰围、B M I 、W H R 、体脂肪率进行测定,结果显示: 治疗组在治疗1 2 周后,腰围由8 9 8 3 _ + 8 2 3 c m 下降到8 7 5 2 _ + 8 6 9 c m ,差异有统 计学意义( p 0 0 5 ) 。 结论 1 复方牛胎肝提取物对血糖控制稳定的T 2 D M 伴N A F L D 患者脂肪肝治疗无明 显疗效。 2 口服复方牛胎肝提取物( 8 0 m g 每天3 次1 2 周) 安全性、耐受性良好。 关键词 非酒精性脂肪性肝病,2 型糖尿病,复方牛胎肝提取物,质子磁共振波谱,治疗 第二部分肝脏脂肪含量的相关因素探讨 研究目的 探讨肝脏脂肪含量与代谢指标的相关关系。 研究方法 1 研究对象 选择第一部分中进行1 H - M R S 检测的治疗组1 1 例,对照组5 例T 2 D M 伴 N A F L D 患者治疗前后共3 2 人次作为研究对象。 2 观察指标:同第一部分。 V l 减肥药排行榜 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的l 临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 3 统计学分析 正态分布资料数据均以均数标准差表示,非正态分布计量资料通过自然对 数( L n ) 转换为正态分布后采用均数标准差表示:非正态分布资料经对数转换 后进行分析。以肝脏脂肪含量为因变量,其他指标为自变量,采用P e a r s o n 相关 分析示得相关系数。行双侧检验,尸值显著性水平均为O 0 5 ;软件采用S P S S l 3 0 。 研究结果 1 一般临床特征 3 2 例患者平均5 8 5 6 3 9 1 3 岁,B M I2 6 6 8 3 7 1 k g m 2 ,W H RO 9 1 0 0 5 , 体脂肪率3 2 1 7 9 2 4 ,A S T3 3 0 6 + 2 2 8 9 U L ,A L T4 1 1 9 2 9 5 5 U L ,T C5 1 1 1 0 1 m m o l L ,T G2 9 6 1 6 8 m m o l L ,H D L C1 2 5 0 2 0 m m o l L ,L D L C2 9 7 0 8 1 m m o l L ,F F A0 7 0 0 2 0 0 F L ,H b A l c6 9 5 0 6 2 ,肝脏脂肪含量在 2 1 2 1 9 6 5 之间,平均6 9 6 4 2 1 6 5 。 2 肝脏脂肪含量与主要代谢参数的相关性分析 2 1 肝脏脂肪含量与人体学特征的相关性分析 以L n ( 肝脏脂肪含量) 为因变量,以B M I 、W H R 、腰围、体脂肪率、S B P 、 D B P 为自变量行p e a r s o n 相关分析,结果显示,L n ( 肝脏脂肪含量) 和B M I ( r = 0 4 1 8 ) 、腰围( r = O 3 4 9 ) 、体脂肪率( F 0 4 7 4 ) 呈正相关。L n ( 肝脏脂肪含 量) 和W H R 、S B P 、D B P 等指标之间没有相关性。 2 2 肝脏脂肪含量与肝功能的相关性分析 以L n ( 肝脏脂肪含量) 为因变量,以L n ( A S T ) 、L n ( A L T ) 为自变量行p e a r s o n 相关分析,结果显示,L n ( 肝脏脂肪含量) 和L n ( A S T ) ( r = o 6 6 2 ) 、L n ( A L T ) ( r = 0 6 0 0 ) 呈正相关。 2 3 肝脏脂肪含量与血脂的相关性分析 以L n ( 肝脏脂肪含量) 为因变量,以T C 、T G 、H D L 、L D L 、F F A 、为自变 量行p e a r s o n 相关分析,结果显示,L n ( 肝脏脂肪含量) 和T G ( r - - 0 4 0 4 ) 呈正 相关。L n ( 肝脏脂肪含量) 和T C 、H D L 、L D L 、F F A 等指标之间没有相关性。 2 4 肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗性的相关性分析 以L n ( 肝脏脂肪含量) 为因变量,以H O M A - I R 、L n ( H I R ) 、L n ( M S I ) 为自变量行p e a r s o n 相关分析,结果显示,L n ( 肝脏脂肪含量) 和H O M A - I R V 减肥药排行榜 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 ( r = O 5 3 4 ) 、L n ( H I R ) ( r = 0 5 9 9 ) 呈正相关,与L n ( M - S I ) ( r = 0 4 5 4 ) 呈负相 关。 2 5 肝脏脂肪含量与胰岛1 8 细胞功能的相关性分析 以L n ( 肝脏脂肪含量) 为因变量,以L n ( H O M A 1 3 ) 、L n ( E I S I ) 、L n ( L I S I ) 为自变量行p e a r s o n 相关分析,结果显示,L n ( 肝脏脂肪含量) 和L n ( H O M A B ) 、L n ( E I S I ) 、L n ( L I S I ) 等指标之间没有相关性。 3 肝脏脂肪含量与代谢参数之间的逐步回归分析 L n ( 肝脏脂肪含量) 为应变量,以年龄、B M I 、腰围、体脂肪率、T G 、H O M A I R 、 L n ( H I R ) 、L n ( M S I ) 为自变量,进行多元逐步回归分析,结果显示,只有体 脂肪率和H O M A I R 进入回归方程,年龄、B M I 、腰围、H I R 、L n ( M S I ) 均被 剔除。 结论 肝脏脂肪含量与肥胖、肝功能、甘油三酯及胰岛素抵抗性密切相关,其中体 脂含量与基础状态胰岛素抵抗性是肝脏脂肪含量的独立影响因素。 关键词 非酒精性脂肪性肝病,肝脏脂肪含量,质子磁共振波谱分析 V l U 减肥药排行榜 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的l 临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 C l i n i c a lo b s e r v a t i o no ft r e a t m e n tf o rp a t i e n t sw i t ht y p e2 d i a b e t e sa n dn o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s ew i t hc o m p o u n d e m b r y o n i cb o v i n el i v e re x t r a c tt a b l e t sa n dt h ee x p l o r a t i o no f f a c t o r sr e l a t e dw i t hh e p a t i ct r i g l y c e r i d ec o n t e n t M a j o r :I n t e r n a lM e d i c i n e M D C a n d i d a t e :H U A N G Y i n q i o n g S u p e r v i s o r :P r o f e s s o rL IF a n g p i n g A b s t r a c t B a e k g r o u n d N o n - a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s e ( N A F L D ) i sal i v e rd i s e a s ec o r r e l a t e d 、7 l ,i t l lt h e h e r e d i t y - e n v i r o n m e n t - m e t a b o l i z es t r e s s I np a t h o l o g y ,N A F L Di n c l u d e sn o n - a l c o h o l i c f a t t yl i v e r , a n di t sf o l l o w i n gp r o d u c t i o nt h a ti sn o n - a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i sa n df a t t y l i v e rc i r r h o s i sa n dS Oo n R e c e n tr e s e a r c h e sf o u n dt h a tN A F L Dw a sak i n do f m e t a b o l i s md i s e a s e ,a n di tw a sc o r r e l a t e d 丽t 1 1o b e s i t y , l i p i dm e t a b o l i s md i s o r d e r , h y p e r t e n s i o n ,g l u c o s em e t a b o l i s md i s o r d e ra n dS 0o n T h em o r b i d i t yr a t eo fN A F L Di sr i s i n g ,u pt on o w , i th a sa l r e a d yb e c o m eo n eo f t h em o s tf r e q u e n tc h r o n i cl i v e rd i s e a s e si nw e s t e r nc o u n t r i e s I nt h ep a s t ,p e o p l ed i d n t r e a l i z et h ep e m i c i o u s n e s so fN A F L D W i t ht h ed e v e l o p m e n to fr e s e a r c h e si nN A F L D , p e o p l er e a l i z et h a tN A F L D n o to n l yc a l l _ p r o g r e s st on o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i sa n d f a t t y l i v e rc i r r h o s i se v e nl i v e rf a i l u r e ,b u ta l s oi n c r e a s et h er i s k f o rh i g h e r c a r d i o v a s c u l a ra n dc e r e b r o v a s c u l a ra c c i d e n t s F o rp a t i e n t sw i t l lt y p e2d i a b e t e sa n d N A F L D ,t h e r eW a sn o to n l yh i g h e rb l o o dg l u c o s el e v e l ,b u ta l s oh i g h e rc a r d i o v a s c u l a r a n dc e r e b r o v a s c u l a ra c c i d e n t si n d e p e n d e n to ft r a d i t i o n a lr i s kf a c t o r s T h e r e f o r e ,t h e d i a g n o s i sa n dt h e r a p yf o rN A F L D a r ev e r yi m p o r t a n t 1 1 1 eg o l ds t a n d a r df o rN A F L Di sh i s t o p a t h o l o g i cd i a g n o s i s ,b u tm o s tp e o p l eC a l l ta c c e p tf o ri t st r a u m a A sf o ri m a g e o l o g y , l i v e ru l t r a s o n i ce x a m i n a t i o n ,C Td i a g n o s e a n dl i v e rp r o t o nm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y ( 1 H - M R S ) L i v e ru l t r a s o n i c I X 减肥药排行榜 复方牛胎肝提取物干预2 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨 e x a m i n a t i o ni sw i l d l yu s e dd u et oi t sc o n v e n i e n c e ,c h e a pc o s ta n dw i t h o u tt r a u r r m B u t i tC a no n l yc a r r yo u tq u a l i t a t i o nd i a g n o s e C Td i a g n o s ei ss e l d o mu s e di nc l i n i c a l p r a c t i c ed u et o i t sb i gv a r i a t i o n , e x p e n s i v ec o s ta n dr a d i a t i o n P r o t o nm a g n e t i c r e s o n a n c es p e c t r o s c o p yi st h eo n l yo n em e a n st o p r e c i s e l yq u a n t i t a t eh e p a t i c t r i g l y c e r i d e c o n t e n ti nc l i n i c a l p r a c t i c e R e s e a r c h e s s h o w e dt h a ti th a dg o o d c o r r e l a t i o nw i t l lh i s t o p a t h o l o g i cd i a g n o s i s N o w a d a y s ,i nm o s tf o u n d a t i o n a la n d c l i n i c a lr e s e a r c h e sa b o u tN A F L Di nf o r e i g nc o u n t r i e s ,1 H M R Sw a su s e dt om e a S u r e h e p a t i ct r i g l y c e r i d ec o n t e n t B u ti nC h i n a , f e wh o s p i t a l sC a nc a r r yo u t1 H - 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