液体制剂第一和第二节.ppt

第九章 液体制剂,药 剂 学 pharmaceutics,第二篇 药物剂型概论,学习要点,1. 掌握 （1）液体制剂的分类、特点及质量要求 （2）混悬剂的处方、制备方法、稳定性和常用稳定剂及质量评价 （3) 乳剂的处方、特点、制备方法、稳定性和常用乳化剂 2. 了解 高分子溶液与溶胶剂的性质、结构与稳定性。,第一节 概 述,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。 液体制剂的理化性质、稳定性和药效甚至毒性都与药物粒子的分散度大小有密切关系。,一、液体制剂的分类,低分子溶液 溶液型液体制剂 1.均 相 (1nm) 高分子溶液 (1100nm) 胶体型液体制剂 溶胶分散系 2.非均相 (1100nm) 混悬型液体制剂 粗 分 散 系 (100nm) 乳状型液体制剂,（一） 按分散系统分类 (掌握),1. 均相液体制剂,均相液体制剂：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系。 （1）低分子溶液剂 又称溶液剂，是低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒1nm。 （2）高分子溶液剂 高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括表面活性剂形成的缔合胶体溶液。分散微粒在1100nm范围。,非均相液体制剂为多相分散体系，包括： （1）溶胶剂 （疏水胶体溶液） 药物以胶粒分散在分散介质中形成的微粒多相分散体系。 （2）乳剂 不溶性液体药物以乳滴状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 （3）混悬剂 难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的不均匀分散体系。,2. 非均相液体制剂,不同分散体系中微粒大小及其特征,（二）按给药途径分类,1. 内服液体制剂 滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、 合剂等。 2. 外用液体制剂 （1）皮肤用液体制剂：洗剂、擦剂等。 （2）五官科用液体制剂：滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等。,优点 药效发挥迅速 便于分剂量，服用方便 给药途径广泛，内服、外用 减小局部刺激性,不足 化学不稳定性 物理不稳定性 生物不稳定性 携带储运不便,二、液体制剂的特点（掌握）,三、液体制剂质量要求,具化学稳定性，浓度准确； 均相液体制剂应澄明； 非均相制剂 药物分散应大小均匀 微粒不易沉降或分层； 口感适宜；减少刺激性；具防腐性。,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂 （一） 增溶剂 （二） 助溶剂 （三） 潜溶剂 （四） 防腐剂 （五） 矫味剂 （六） 着(zhu)色剂,一、液体制剂常用溶剂,选择溶剂的条件：, 对药物具有较好的溶解性和分散性, 化学性质稳定，不与药物或附加 剂发生反应。, 不影响药效的发挥和含量测定。, 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。,溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。 1. 极性溶剂 ： 水； 甘油； 二甲基亚砜； 2. 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇； 3. 非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯, 水(water),最常用，无药理作用，价廉；应使用纯化水； 溶解范围广：大多数无机盐；极性有机物；药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、蛋白质、酸类、鞣质等。 水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物； 注意：水性制剂易霉变，不宜长期贮存。,极性溶剂, 甘油（glycerin）,无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小。 能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合；对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。 可供内服和外用： 内服液体制剂：含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质析出。 外用液体制剂：常为粘膜、皮肤用药物溶剂。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。 含甘油30%以上有防腐作用。, 二甲基亚砜 (DMSO),无色澄明液体，具大蒜臭味，较强吸湿性。 能与水、乙醇、甘油、丙二醇等任意混合。 溶解范围很广：对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物及无机盐溶解，故称“万能溶剂”。 能促进药物对皮肤和粘膜的穿透吸收，但对皮肤有轻度刺激性。, 乙醇(alcohol),一般情况乙醇是95%(v/v) 乙醇。 能与水、甘油、丙二醇等任意比例混合。 溶解范围很广：如生物碱、甙类、挥发油、树脂、有机酸、色素等。 注意：乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。 为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。 20%以上的稀乙醇即有防腐作用。 乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。,半极性溶剂, 丙二醇(propylene glycol),药用品为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激性，微甜，黏度较甘油小。 能与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿中。 能溶解很多有机药物：磺胺类药、维生素A、维生素D、氯霉素及挥发油。 一定比例丙二醇-水混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。 可作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。 可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。, 聚乙二醇(PEG),分子量1000为液体，为中等粘度无色液体，略有吸湿性。（分子量10002000，半固体；分子量40006000，蜡状固体） 化学性质稳定，不易水解破坏，强亲水性；能与水、乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。 能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机物。 液体制剂中常用聚乙二醇300600。 对一些易水解药物有一定的稳定作用。 在外用制剂中能增加皮肤的柔润性，有保湿作用。, 脂肪油 (fatty oils),常用非极性溶剂，包括麻油、豆油、花生油、茶油、橄榄油。 能溶解油溶性药物：维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂混溶。 多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。 易氧化酸败，易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。,非极性溶剂, 液体石蜡(liquid paraffin),从石油中分离的液态烃混合物，无色澄明油状液体，无嗅无味； 能与非极性溶剂混合，溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。 化学性质稳定，但空气会使其徐徐氧化，产生不快嗅味，可加油性抗氧剂。 轻质：密度0.8280.860g/cm3，多用于外用液体制剂 重质：密度0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。 本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。 可作口服制剂和擦剂的溶剂。, 乙酸乙酯,为无色油状液体，微臭。相对密度（20 ）为0.8970.906。 有挥发性和可燃性。 在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。 能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。,二、液体制剂常用附加剂,（一）增溶剂：HLB为1518的表面活性剂。 （二）助溶剂：低分子化合物。 （三）潜溶剂：溶解度极大的某比例混合溶剂。 （四）防腐剂 （五）矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂 （六）着色剂：天然色素 、人工合成色素 （七）其它：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等,（一）增溶剂(solubilizer),增溶(solubilization): 某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。 增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 增溶量：每1 g增溶剂能增溶药物的克数。,（一）增溶剂,在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。 例如: 煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。 许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。,（二）助溶剂(hydrotropy agent),助溶: 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活性剂）时，称为助溶剂。,1. 助溶机理,（1） 形成可溶性分子络合物 （2） 形成复盐 （3） 形成分子缔合物,（1） 形成可溶性分子络合物,例如，碘在水中的溶解度为12950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,（2） 形成复盐,例如茶碱在水中溶解度为1120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为15。,（3） 形成分子缔合物,例如咖啡因的溶解度为150，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为11.2。,2. 常用助溶剂,常用的助溶剂可分为两大类： 一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,（三）潜溶剂(cosolvent),为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂， 与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,图1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,机制,关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。,（四）防腐剂（preservation), 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金） 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,常用防腐剂如下：, 对羟基苯甲酸酯类,又称尼泊金类。有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。广泛用于内服液体制剂中。 酸性、中性液中均有效，但酸性液对大肠杆菌作用最强。 几种酯联合应用产生协同作用，防腐效果更好。 注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用；遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。,防腐剂, 苯甲酸及其盐类,对霉菌和细菌均有抑制作用，内服和外用，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，故pH=4时抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低。 苯甲酸和尼泊金联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。,防腐剂, 山梨酸及其盐类,白色或黄白色结晶性粉末。熔点133，对光热稳定。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。 对真菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，最低抑菌浓度为0.81.2% 。在酸性溶液pH=4效果最佳。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。 注意：聚山梨酯类（吐温）与本品能发生络合作用；水溶液中易氧化，可加苯酚保护；在塑料容器内活性会降低。 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,防腐剂, 苯扎溴铵,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。多外用。是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.02%0.2%。 为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。 溶于水和乙醇。在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。,防腐剂, 醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中。 为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%，多外用。,防腐剂, 其他防腐剂,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。 0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。,防腐剂,矫味剂,1. 甜味剂：蔗糖 、 甜菊甙、糖精钠等 2. 芳香剂 ：香料和香精 3. 胶浆剂：粘稠，能干扰味蕾的味觉，因而可矫味，多用于矫正涩酸味。 4. 泡腾剂：碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂。,着（zhu）色剂,只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。 1. 天然色素：无毒植物性（甜菜红、胭脂红等；黄色的有姜黄、葫萝卜素）和矿物性（棕红色氧化铁） 色素。 2. 人工合成色素 食用色素（苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄以及亮蓝） 外用色素（伊红、品红、美蓝）,1. 天然色素 ,我国传统上采用无毒植物性和矿物性色素作内服液体制剂的着色剂。 植物性色素包括：红色的有苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等； 黄色的有姜黄、葫萝卜素等；蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；绿色的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。矿物性的如氧化铁（棕红色）。,（1） 食用色素,我国目前批准内服的合成食用色素有胭脂 红、苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜 黄以及亮蓝。 这些色素均溶于水，一般用量约 为0.0005%0.001%（不宜超过万分之一