肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据.ppt

肺动脉高压靶向药物治疗的 中国证据,何建国 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室,1. 肺动脉高压,特发性肺动脉高压 遗传性 BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 先天性体肺分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病,COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常,4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压,5. 机制不明或多重机制肺动脉高压,肺动脉高压临床分类,血液学异常:骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细胞增多 症, 多发性神经纤维瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其他,3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压,肺血管进行性重塑,选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996,损伤,内皮,基层,血清渗出,轻度,重度,SMC增殖和肥大,SMC,介质释放,SMC迁移和血管闭塞,病理改变,内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变,,中层肥厚,丛样病变,右心导管检查诊断金标准,分析病情轻重,明确诊断,肺动脉造影,介入治疗,急性肺血管 扩张试验,判断靶向药物治疗效果,必要性,mPAP 40 mm Hg: mPAP下降10mmHg CO不变或增加,JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines,急性血管扩张试验,急性肺血管扩张试验药物,JACC 2009,I 级 (轻度) 体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 II级 (轻度) 体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 III级 (中度) 体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 IV级 (重度) 不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。,WHO肺动脉高压功能分级,评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数,Preclinical,Symptomatic / stable,Progressive / declining,Time, months to years,Level,Cardiac output at rest,Pulmonary pressure,Cardiac output at peak exercise,Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-238.,肺动脉高压的进展,PAH的治疗,肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病，只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能分级是II级还是 III级，甚至级，无论是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高压，应及早治疗，尽早获益，避免病情进一步恶化。,房间隔造口术 (E/B) 和/或肺移植 (E/B),临床治疗效果不佳,联合治疗,5型磷酸二脂酶抑制剂,波生坦,前列环素,+ (E/B),+ (B),+ (B),临床治疗效果不佳,欧洲PAH循证治疗指南,Gali et al. Eur Heart J. 2009,靶向药物治疗的作用途径,Humbert. NEJM 2004,靶向性治疗 (SFDA获准),Iloprost 伊洛前列素 万他维(2006年4月在中国上市） Sildenal 西地那非 万艾可 Bosentan (dual) 波生坦 全可利(2006年10月在中国上市）,prostanoids,endothelin antagonists,Phosphodiesterase Type 5 inhibitor,SC Treprostinol,Inhaled Iloprost,前列环素类药物,IV Epoprostenol Iloprost,万他维药理特性,标准雾化器形成2.55m的药物颗粒，沉积在 终末细支气管及肺泡 生物利用度80%，5g吸入期末最高血药浓度为100-20pg/ml 肝脏氧化代谢 肾脏排泄 血浆半衰期2030min、作用时间12h,依洛前列素(万他维),出血 血小板减少 复查血常规 哮喘 加用支气管扩张药 皮肤潮红,剂型 针剂吸入 20 mcg/支 5支/盒 550元/支,万他维产品特征,规格：20ug/支(口含器中剂量5ug) 剂型：雾化吸入（静脉用进口原液） 肺选择性的吸入剂：配套的雾化器 治疗肺动脉高压 即刻改善临床症状并维持、改善运动能力 可以改善患者生活质量和生存率 万他维耐受性好，适合于长期治疗,孙云娟等发表在Clinical Cardiology杂志一项前瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study” 研究目的： 有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象： 62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者 男性13名，女性49名 特发性肺动脉高压24名 先天性心脏病相关性肺动脉高压18名 结缔组织相关性肺动脉高压13名 慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究方法： 吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug， 每天6次）24个星期。 主要终点：六分钟步行试验，WHO功能分级和血流动力学参数,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,结果：,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善,* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,血流动力学指标显著改善,Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,心功能等级显著提高,结论： 吸入低剂量的万他维对肺动脉高压患者安全有效，而且WHO心功能I级和II级患者吸入万他维获益更多。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象及特征：90名肺动脉高压患者,研究方法： 所有入选患者口服枸橼酸西地那非25 mg，3次d，共12周。观察基线和12周后所有患者6min步行距离和血流动力学指标的变化 。 主要终点：6 min步行距离的变化 次要终点包括：Borg呼吸困难积分、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级的改善、血流动力学指标的变化以及临床恶化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情况 以及药物的安全性和耐受性,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究结果： 六分钟步行距离：12个星期后患者六分钟步行距离增加61.15m(341.8593.16 m versus 403.0087.96 m, n=90, p0.0001).,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,Borg呼吸困难指数：从2.932.59下降到 2.372.0 (n=90; p=0.0046).,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,世界卫生组织功能分级： 12个星期后，33名患者功能分级提高1级以上，只有1名患者从1级降到2级,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,血流动力学改变,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,不良反应,研究结论： 本研究表明中国肺动脉高压患者口服西地那非可以提高患者的运动耐量、降低肺动脉压、提高生存质量，并有良好的耐受性 。,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究目的： 已经证实西地那非在肺动脉高压病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用却很少研究。本实验的目的即确定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究人群： 60名成人CHD-PAH 患者 介入或手术治疗后5年残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例， VSD 2例， PDA 1例 因艾森门格综合征、并存病、经济原因不能接受介入或手术的患者56例 艾森门格综合征48例, 有其它并存病者7例 经济原因1例,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程： 口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标 主要评价指标：6分钟步行距离 次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,六分钟步行试验 从371.99 78.73 m 增加 422.94 76.95 m,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,12个星期后，2个病人的WHO-FC从IV级提高到III级，3个病人从III级提高到II级，6个病人从III级提高到I级，7个病人从II级到I级。4个病人仍然为III级，38个病人仍然II级。60个病人没有一个下降到IV级,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,本项研究的结果显示： 口服西地那非对成人CHD-PAH是安全有效的。,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究背景与目的： 研究已经证明西地那非对CHD-PAH患者安全有效，但西地那非对所有类型CHD-PAH患者的安全性与有效性可能并不能完全等同于对其中各种类型的安全性与有效性。故本研究的目的比较西地那非对不同类型CHD-PAH患者的有效性及安全性。,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究对象： 2007年5月-2009年4月期间来自8个临床医学中心的55名不同类型先天性心脏病肺动脉高压患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例 患者特征： 艾森曼格综合症患者47例 ASD 12例，VSD 20例，PDA 15例 介入或手术治疗后残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例，VSD 2例，PDA 1例 因经济原因拒绝接受介入或手术的患者4例 ASD 2例, VSD 2例,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程： 口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标： 主要评价指标：6分钟步行距离 次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,基线比较,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结果 Borg呼吸困难指数 ASD组从2.6 1.3降至1.8 1.0（P = 0.041） VSD组及PDA组Borg有改善的趋势 WHO肺动脉高压功能分级 VSD组从2.3 0.4级降至1.8 0.6级（P 0.01） PDA组从2.3 0.6级降至1.8 0.5级（P 0.05） ASD组有改善的趋势,西地那非治疗CHD-PAH,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结论 西地那非治疗有利于改善运动耐量及肺血流动力学指标 不导致体循环血流动力学指标及动脉血氧饱和度恶化 三组治疗前后变化值比较无统计学差异,全可利（波生坦）,第一个被批准用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂 2001年在美国批准，2002年在欧洲批准，2006年进入中国 ETA和ETB双重内皮素受体拮抗剂 循证医学证据最多的内皮素受体拮抗剂,全可利的作用机制,全可利 双重阻断内皮素受体ETA和ETB ： 引起血管舒张 避免并逆转血管细胞生长 抑制成纤维细胞的生长，防止血管内的疤痕形成 减少炎症 从而改善血液动力学参数，降低肺血管阻力。,全可利用于PAH的临床研发,随机对照试验 开放标签研究,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象： 92名肺动脉高压患者 特发性肺