chapter1药物研究与开发概论.ppt

药物研究与开发,刘美凤 ,Chapter 1 Introduction of drug R & D,reference HJ Smith Ed: Smith and Williams, Principles of Medicinal Chemistry , 2nd Ed. 2005 ME Wollf Ed: Burger s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Ed. 2003 药物化学原理，彭师奇主编，北京大学医学出版社，2006年 药物生物利用度，何仲贵等编译，化学工业出版社，2006年 现代给药系统，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，2002年 药物剂型和给药体系，江志强主译，中国医药科技出版社，2003年 美国药品申报与法规管理，王建英编著，中国医药科技出版社，2005年 最新药品注册技术精讲，李钧主编，化学工业出版社，2005年 中国药品注册管理办法，国家药品监督管理局,全球药品销售状况,全球畅销药品？ 畅销药品销售总额排名前5的企业？ 五大治疗领域？,2006年全球药品销售状况,2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元 前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全球药品市场的25.5%。 前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50强药物销售总额的36.9% 排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元 可见，畅销药在医药市场中的地位举足轻重,2006年全球最畅销药物,立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物-Pfizer 已经连续5年荣登最畅销药物榜首 2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位 舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位 舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂， Fluticasone/Salmeterol）: 哮喘及慢性阻塞肺炎-GSK 销售额首次突破60亿美元，排名第2位 波利维Plavix（氯吡格雷， clopidogrel）：抗凝血药-赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis） 由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝公司 （Bristol-Myers Squibb）获得该药在美国市场的销售权，该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入 第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（Epoetin Alfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）,2005年全球最畅销药物,阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞） 专利于2010年3月到期 硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克） 沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝） 苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞） 埃索美拉唑镁肠溶片， 46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康） 辛伐他汀， 44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东） 奥氮平， 42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来） 兰索拉唑， 40亿美元，质子泵抑制剂（武田） 普伐他汀， 38.2亿美元，（专利过期） 缬沙坦，血管紧张素受体拮抗剂（诺华）,畅销药品销售总额排名前5的企业 2006年,辉瑞公司 葛兰素史克公司 赛诺菲-安万特公司 阿斯利康公司 罗氏公司,辉瑞公司,2006年辉瑞公司业绩 全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品占据了6个 除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎 药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec） 上述药物总销售收入高达251.35亿美元,葛兰素史克公司,2006年葛兰素史克公司业绩 入围前50强排行榜的产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元 除了排在第2位的抗哮喘药Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治 疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产品均排名靠后。其中包括癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦 （伐昔洛韦，Valtrex）,赛诺菲-安万特公司,2006年赛诺菲-安万特公司业绩 其有6个产品进入全球畅销药物50强排行榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元。 抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了21%。,阿斯利康公司,2006年阿斯利康公司业绩 有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元 除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprolol succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）,罗氏公司,2006年罗氏公司业绩 有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达135.44亿美元 3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增长了76%。 由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节药倍他依泊汀（Neo Recormon）则下降了1%，也有18.2亿美元的销售收入,五大治疗领域（2006年）,前五大治疗领域的药品销售总额达到了929.07亿美元 2006年总销售收入排第1位的治疗类别是精神疾病类药物，高达240.9亿美元 精神 疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠 位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销售额43.6亿美元， 居第10位（2005年42亿美元， 居第7位）,五大治疗领域（2006年）,抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销售总额达232.24亿美元 这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin） 这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺华公司的慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）,五大治疗领域（2006年）,降血脂药名列第3位 从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑 该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐他汀，Crestor） 抗高血压药名列第4 销售收入达140.45亿美元。 辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公司的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL /Seloken）,五大治疗领域（2006年）,名列第5的是呼吸系统用药 2006年的销售收入为138.3亿美元 该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗） 还包括：默沙东公司的哮 喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫苗 （Multivalent Conjugate Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵，Spiriva）。,05年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度,中国医药企业的集中度偏低,資料來源：南方医药经济研究所,东方证券,药品重复申报愈演愈烈,医药行业的重复建设严重,资料来源：SFDA,东方证券,中国和美国医药企业数量比较,中国医药企业数量多且规模小,資料來源：东方证券,2020年中国将成为世界第二大医药市场,資料來源：IMS,东方证券,在世界各国医药市场中的排名不断上升,新药的创制阶段,新药的研究阶段：自由度较大 新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落实,新药的研究阶段,新药的开发阶段,侯选药物,特异的药理学效应 合理的药代动力学行为 尽可能低的不良反应 稳定的化学性质,优良的药物,新药的研究与开发涉及的学科领域,药物化学 药理学 药剂学 以及相关基础学科 有机化学 生物化学 分子生物学 分析化学 无机化学 科学计算机,新药创制的主要因素,药物靶标的确定 过氧化酶体增殖受体PPAR-糖尿病、肥胖 活性评价系统的建立 体外酶或受体的试验 细胞水平试验 离体器官的作用 整体动物体内实验 先导化合物的发现 新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的化合物 来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等 先导化合物的结构优化 Leads-drug candidates-drug,药物的开发阶段,临床前试验 药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准 生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、一般药理学等 申请临床研究：研究中的新药申请IND 临床试验 期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全范围，为期临床做准备 期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究 期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药物的疗效和不良反应 申报新药：新药申请NDA,药物化学中涉及的基本概念,药效团pharmacophore：一系列具有相同药理作用的化合物中所共有的几个空间排布相同或相似的结构部分或基团的总称 药效团可以揭示药物的构效关系，解释不通结构类型的化合物具有相同药理作用机制的原因，还可以依据药效团进行新结构类型的药物分子设计,HMG-CoA还原酶抑制剂,甲基丁酸萘酯类 六元内酯环是微生物 发酵和半合成衍生物,全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代的吡咯衍生物，后者为苯并吲哚类化合物。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors,内源性胆固醇在肝脏中合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝脏细胞的细胞质中完成； 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，内源性胆固醇合成中的关键一步 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 有一定的肝脏毒性,Acetyl-CoA,Acetyl acetyl-CoA,HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate 甲羟戊酸,Cholesterol,HMG-CoA reductase,analgesics most commonly used in clinical,4,5 -epoxymorphinans: morphine, codeine Morphinans吗啡喃: levorphanol左啡诺, butorphanol布托啡诺 Benzomorphans苯吗喃类: pentazocine , phenazocine Phenylpiperidine derivatives苯基哌啶类 4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法罗定 4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanil Acyclic analgesics Aminoketone (diphenylheptanone): methadone,Procaine Hydrochloride 盐酸普鲁卡因,4-Aminobenzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride, Novocaine hydrochloride 盐酸奴佛卡因 4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐 无臭，味微苦，随后有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存 广泛使用的局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 Procaine的发现和酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证 早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来镇痛 1860年从古柯树叶中提取到生物碱晶体：可卡因 1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床,cocaine,毒副反应 具有成瘾性 致变态反应性 组织刺激性 水溶液不稳定等 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 甲氧羰基不是活性所必须的基团,水解,cocaine,Ecgonine,四氢吡咯环打开,合成的-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用 莨菪烷双环结构非必要,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用,氨基羟基苯甲酸酯类研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 Cocaine分子中醇胺的启示： Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构-相当于氨代烷基侧链的作用,奥索卡因 新奥索仿,可卡因 盐酸普鲁卡因,Summary of modification based on cocaine,苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用 Cocaine 苯佐卡因 奥索卡因（新奥索仿） Procaine(苯甲酸+氨基醇）,Cocaine active,Tropacocaine 托派可卡因 active,Ecgonine 爱康宁 inactive,-Eucaine 优卡因 active,-Eucaine active,苯佐卡因 奥索卡因 新奥索仿 Procaine,苯环和碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解,酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强,海克卡因,美普卡因,药物与受体间的相互作用 Structure-Activity relationships (SAR)of morphine,This earliest model was proposed by Beckett and Casy in 1954 This model consisted 3 sites: An anionic（阳离子） binding site, which interacted with the protonated amine on the ligan