现场管理_生产设备清洁再验证方案

生产设备清洁再验证方 案固体制剂车间2012广西*集团有限公司 验证方案审批验证方案名称审批程序部门负责人签名日期备注方案起草审核质管部固体车间工程设备部质检中心批准 验证总负责人： 年 月 日生效日期目 录我们总羡慕别人的幸福，却常常忽略自己生活中的美好。其实，幸福很平凡也很简单，它就藏在看似琐碎的生活中。幸福的人，并非拿到了世界上最好的东西，而是珍惜了生命中的点点滴滴，用感恩的心态看待生活，用乐观的态度闯过磨难。一.概述二验证目的三.验证依据及验证范围四验证使用的文件五.验证组织及职责六验证条件七验证时间安排八清洁过程监控九验证内容1. 清洁验证参照产品的选择 选择清洁验证产品考虑的因素 相关的产品信息 产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积 产品的选择2.需监测设备设施十. 验证方法1.物理外观检查2.化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定2.2取样方法及药品残留物分析方法建立 取样方法 活性物质残留分析方法2.3合格标准 微生物限度 清洁剂残留限度 活性物质残留限度十一.清洁效果的重现性验证十二验证的实施十三验证结果的评定及结论十四.再验证十五.验证证书十六.验证报告十七.附件一概述本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有*，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。二验证目的通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定的清洁标准，从而确定清洁标准操作程序的可行性。三.验证依据及验证范围验证依据为：药品生产验证指南2003、设备清洁操作规程、中国药典2010年版一部附录 V A，本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：序号设备名称型号生产能力1槽形混合机CH-380380升/槽2摇摆式颗粒机YK-160EB300600kg/h3沸腾干燥机ZZXF0.252型250kg/炉4二维运动混合机EYH-3000型750/每次5旋转式压片机ZP35D、ZP35B3000075000片/h最大150000片/h6高效包衣机BG-150160400 kg/h7泡罩包装机DPP-25060008400板/h四验证使用的文件：文 件 名 称存放地点CH-380槽形混合机清洁规程GMP办、操作间YK-160EB摇摆式颗粒机清洁规程GMP办、操作间ZZXF0.252型沸腾干燥机清洁规程GMP办、操作间EYH-3000型二维运动混合机清洁规程GMP办、操作间ZP35D、ZP35B旋转式压片机清洁规程 GMP办、操作间BG-150高效包衣机清洁规程GMP办、操作间DPB-250F泡罩包装机清洁规程GMP办、操作间五.验证组织及职责1.验证委员会 公司设立的验证委员会，由生产副总担任主任委员，质管部部长担任副主任委员，质检中心、生产技术部、工程设备部部门负责人担任委员。1.1负责验证方案的审批。1.2负责协调验证工作保证验证顺利进行。1.3负责验证数据及结果的审核。1.4负责验证报告的审批和发放验证证书。1.5确认再验证的周期。2.验证小组2.1负责编写验证方案。2.2组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。2.3拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。3.工程设备部3.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；3.2负责拟定验证周期；3.3负责收集预、安装确认的试验记录；4.质检中心4.1负责对验证参数要求进行确认； 4.2负责根据检验结果出具检验报告单；4.3负责仪器、仪表的校验；4.4负责起草设备操作、清洁和维护保养等方面的标准操作规程；4.5负责设备日常的维护保养工作；4.6负责建立设备档案。5.验证小组成员及分工小组成员所属部门分工内容组长固体车间负责提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证小组，组织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证报告会签。组员质管部负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施质检中心负责验证过程中的取样。质检中心负责验证过程中的样品理化检验。质检中心负责验证过程中的微生物检验。六验证条件1.设备条件：能正常使用的完好设备。2.清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。3.环境条件：有良好的通风与除湿设施。4.人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。七验证时间安排计划时间进度第一批第二批第三批CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.252型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35D、ZP35B旋转式压片机BG-150高效包衣机DPB-250F泡罩包装机八清洁过程监控监控项目监控要求检查结果清洁方法应符合清洁规程规定步骤符合规定清洁剂应符合清洁规程规定的清洁剂（纯化水、纯碱）符合规定 检查人： 日期：九验证内容1. 清洁验证参照产品的选择1.1选择清洁验证产品考虑的因素 选择清洁验证产品考虑的因素有：最难清洁、残留毒性最大，残留风险最大、是否使用清洁剂。其中最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，残留毒性最大的产品就是活性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，残留风险最大的产品就是生产中与其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。1.2相关的产品信息如下表： 产品信息表（1）产品活性成分活性成分在水中溶解性能清洁溶剂溶解饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱极微溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱产品信息表（2）产品名称MTDD/mg最小生产批量 B/片日最多服用制剂数Dd/片1.220000096002500001267.5250000967.5200000939.625000012362500001224200000124.32300000126.0150000321.3产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积产品设备设备面积罗汉果止咳片黄藤素片五酯片莲芝消炎片喉舒宁片穿心莲片金果饮咽喉片痔炎消片槽形混合机20700*摇摆式制粒机8600*沸腾干燥机22600*多向运动混合机55200*旋转式压片机8000*高效包衣机62800*泡罩包装机4500*SA（cm2）182400182400182400182400182400182400182400182400182400注：*表示使用设备1.4产品的选择综合以上几种因素的影响，选择五酯片作为清洁验证的产品，在生产该产品结束后进行设备清洁验证。2. 需监测设备设施设备名称最难清洁部位CH-380槽形混合机浆叶YK-160EB摇摆式颗粒机旋转筒ZZXF0.252型沸腾干燥机搅拌器EYH-3000型二维运动混合机内壁ZP35D、ZP35B旋转式压片机模圈BG-150型高效包衣机包衣机滚筒DPB-250F泡罩包装机给药系统十.验证方法1.物理外观检查在五酯片每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。2. 化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定参照由国家食品药品监督管理局组织编写的药品生产验证指南 2003的相关方法和内容，残留限度标准的设定如下：五酯片的油性及粘性较大，水溶性小，是我公司最难清洁的品种，因此生产车间设备清洁验证我们选择五酯片作参照产品。实验表明五酯片所含7种有效成分（五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）对CCL4、乙醇等化学毒物引起的肝损伤及自身免疫性肝损伤有全面保护作用。所以选择总木脂素为清洁残留活性成份的检查项目。MTDD=每次给药片数每片有效成分含量每日最少给药次数五酯片MTDD=37.5 mg3 =67.5 mg产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积设备名称表面积（cm2）设备名称表面积（cm2）槽形混合机20700多向运动混合机55200摇摆式制粒机8600旋转式压片机8000沸腾干燥机22600高效包衣机62800泡罩包装机4500SA（cm2）182400活性物质残留限度计算产品名称最小生产批量 B/片日最多服用制剂数Dd/片表面残留物限度20000098.22g/cm2250000127.71g/cm2250000910.28g/cm220000098.22g/cm2250000127.71g/cm2250000127.71g/cm2200000126.16g/cm2300000129.25g/cm2150000321.74g/cm2备注：任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。Ld= MTDD/1000U/Dd1/ SA1000 单位：g/cm2其中：Ld：表面残留限度MTDD：最低日治疗剂量U：理论成品数 Dd：日最大使用成品（制剂数）SA：总表面积 根据上表的计算结果，若设备在最差条件下能通过清洁验证，则可判定设备清洁规程的可行，故制定表面残留物限度为：1.74g/cm22.2取样方法及药品残留物分析方法的建立2.2.1取样方法：前五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，确定与之相关设备的最难清洁处，根据本系统设备的特点，采用擦拭法对其进行清洁效果的验证。取样位置：槽形混合机浆叶、摇摆式颗粒机旋转筒、沸腾干燥机搅拌器、二维运动混合机内壁、压片机模圈、包衣机滚筒、泡罩包装机给药系统。取样工具：灭菌棉签（15cm）、离心管、灭菌具塞锥形瓶（25ml）、具塞锥形瓶（25ml）。取样面积：5cm5cm（用不锈钢片作一个内径5cm5cm的模具）。取样步骤： 活性物质残留限度检验用：将4支棉签分别放入盛有75%乙醇的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c，共擦拭取样100 c（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回10ml具塞锥形瓶中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。棉签擦拭取样示意图：清洁剂残留限度检测用将4支棉签分别放入盛有纯化水的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c，共擦拭取样100 c（应避免与微生物检测取样点重复）。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回纯化水中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。微生物限度检查用用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25 c，共擦拭取样100 c。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放入0.9%灭菌氯化钠溶液中（20ml/瓶），中用超声波超声5min，吸取棉签洗涤水1ml用倒平皿法进行试验，3035C培养48h，观察菌落总数，将两个培养皿菌落总数相加求平均，每个棉签菌落总数（平均菌落总数总体积）/4。取样记录及取样点明细表产品名称南五味子药材产品批号样品序号取样位置取样点取样方法介质名称1浆叶A1、A2、A3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液2旋转筒B1、B2、B3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液3搅拌器C1、C2、C3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液4内壁D1、D2、D3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液5模圈E1、E2、E3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液6滚筒F1、F2、F3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液7给药系统G1、G2、G3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液备注：每个取样位置取三个样，分别用于做活性物质残留限度检验用、清洁剂残留限度检测用、微生物限度检查用。2.2.2活性物质残留分析方法参考五酯片质量标准总木脂素含测项下检测方法，本品在222nm波长处有紫外吸收，所以药品残留物分析方法参照五酯片质量标准总木脂素含测项下检测方法进行检测。供试品的制备：在具塞试管中精密加入10ml的甲醇溶液，称定重量，超声处理10分钟，称定，补足减轻的重量，滤过，取续滤液，即得。对照品：以甲醇为空白对照。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录 A），在222nm波长处测定吸光度，按五味子酯甲（C30H32O9）的吸收系数（E1%1cm）为953计算，即得。2.3合格标准2.3.1微生物限度 固体制剂生产设备允许的微生物浓度为100cfu/65cm2(参照固体制剂生产设备的清洁验证，作者：左敏)。微生物限度=100cfu/65cm225cm2/棉签取样回收率 =100cfu/65cm225cm2/棉签74.0% =30cfu/棉签 棉签取样面积为：25cm2 取样回收率为74.0%（详见清洁验证取样和检验方法学验证）2.3.2清洁剂残留限度取槽形混合机、多向运动混合机、沸腾干燥机、高效包衣机、摇摆式制粒机、旋转式压片机、泡罩包装机洗涤擦拭棉签的水，按制药用水电导率测定法测定电导率，以洗涤擦拭棉签用的水为基础对照。检测所得的电导率应与以洗涤擦拭棉签用的水的电导率基本一致。2.3.3活性物质残留限度 活性物质残留限度1.74g/cm2十一.清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。十二.验证的实施第一批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.252型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机 汇总人： 日期： 第二批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.252型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机 汇总人： 日期： 第三批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.252型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机汇总人： 日期： 第一批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种 批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。电导率：按制药用水电导率测定法测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。活性物质残留限度1.74g/cm2微生物限度：菌落总数30cfu/25cm2。汇总人： 日期： 第二批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种 批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。电导率：按制药用水电导率测定法测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。活性物质残留限度1.74g/cm2微生物限度：菌落总数30cfu/25cm2。汇总人： 日期： 第三批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种 批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。电导率：按制药用水电导率测定法测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。活性物质残留限度1.74g/cm2微生物限度：菌落总数30cfu/25cm2。汇总人： 日期： 十三验证结果的评定及结论对验证结果的评审应包括： 验证试验是否有遗漏？ 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据是否经过批准？ 验证记录是否完整？验证试验结果是否符合标准要求？可以交付生产使用？ 评价人： 日期： 十四再验证发生下列情况之一时需要重新验证。（1）清洁方法改变（2）增加相对难清洗的产品（3）设备有重大变更（4）生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质（5）定期监控出现负面趋势（6）如无特殊则每2年为一周期验证一次十五.验证证书十六.验证报告十七.附件 生产设备清洁再验证报 告固体制剂车间2012广西*集团有限公司 GMP文件设备验证报告文件编号：验证-设备（固）-006（4）-1101设备名称：旋转式压片机设备型号：ZP35D型生产厂家：上海天驰制药机械合作公司安装位置：固体制剂车间压片42011设备验证报告文件编号：验证-设备（固）-006（4）-1101设备型号：ZP35D型生产厂家：上海天驰制药机械合作公司安装位置：固体制剂车间压片室4间广西方略药业集团有限公司固体制剂车间生产设备清洁再验证报告一.验证项目名称固体制剂车间生产设备清洁再验证二.验证方案固体制剂车间生产设备清洁再验证方案三.验证实施日期：年 月 日 年 月 日四.验证报告汇签表：签名部门职务日期五.各验证项目结论：清洁效果验证：确定清洁标准操作规程的可行性，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。 1.可接受标准：通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，各设备难清洁部位达到预定的清洁标准。2.验证结果：设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物，微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测结果在规定的范围内。详见附件。3. 清洁效果验证结论：固体制剂车间生产设备清洁操作规程可行，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。六.验证结果经确认设备是否达到了预期效果，并有关事项说明： 验证项目是否有遗漏？ 无遗漏 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 无修改 验证过程中的记录是否完整？ 完整 验证结果是否符合设计要求及标准要求？是否可以交付生产使用？ 符合设计要求及标准要求，可以交付生产使用。七.评价综合上述，评定如下：通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的清洁标准，清洁标准操作规程可行。 评价人： 日期： 八.再验证周期与内容1根据本次验证的结果确定下次验证的时间和内容。根据本次验证的结果确定下次验证的时间为2-3年，验证内容可根据实际情况进行修改。2任何重大的变更或重大的维修项目完成后，均要进行验证，以证明各种不同的变更对设备没有不良影响。九.验证批准及验证证书发放经验证，同意“固体制剂车间生产设备清洁规程投入使用”。验证证书设备名称：固体制剂车间生产设备清洁再验证文件编号：清洁再验证-设备（固）-001-2012验证范围：清洁效果再验证验证结论及评价：通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的清洁标准，清洁标准操作规程可行。特发此证。批准人： 年 月 日广西*集团有限公司二. 固体制剂车间生产设备清洁再验证报告记录第一批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.252型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定 汇总人： 日期： 第二批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.252型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定 汇总人： 日期： 第三批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.252型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定汇总人： 日期： 第一批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种 批号样品号取样时间外观检查电导率残留量（ug/ml）菌落总数30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。电导率：按制