治疗充血性心力衰竭的药物.ppt

,第二十章 抗充血性心力衰竭药,Key points 1. 了解心衰时的病理生理。 2. 掌握强心苷药物(地高辛)的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。 掌握ACEI类和-受体阻断药治疗心衰的机制, 以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。,充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）: 在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。 实质：超负荷心肌病,概 述,慢性心衰症状,肺淤血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化 消化道淤血 食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,动脉系统供血不足：PO2 倦怠、乏力,CHF病理机制与药物作用环节,CHF,心排出量,交感N(+),儿茶酚胺,外周阻力,后负荷,缺血、淤血症状,RAAs,AT,心血管重构,心肌顺应性,醛固酮AS,外周阻力,钠水潴留,血容量,前负荷,后负荷,正性肌力药 强心苷,利尿药 氢氯噻嗪,ACEI,舒血管药,受体阻断药,CHF治疗的历史变革 20世纪20年代洋地黄开始应用 （一）20世纪50年代以前：“心心模式”说 （二）20世纪50年代：“心肾模式”说,（三）20世纪70年代以后：“心循环模式”说或“心血流动力学模式”说 （四） 20世纪80年代以后： “心神经体液模式”说 （五） 新世纪：基因工程与分子生物学,抗充血性心力衰竭药物分类,1.正性肌力药：强心苷类药 地高辛 和 非强心苷类。 2.肾素血管紧张素抑制药卡托普利、 氯沙坦等 3.减轻心脏负荷药（利尿药 氢氯噻嗪 及扩血管药） 4.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,药物治疗CHF的目的 1改善血流动力学状况并尽快缓解 症状。 2防止心肌继续损害并延缓自然病 程。 3降低病死率，延长存活期。,第一节 正性肌力药 一、强心苷类 具强心作用的苷类化合物,来源： 1.植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等 2.动物：蟾酥,洋地黄,夹竹桃,体内过程,洋地黄毒苷 地高辛 毒毛花苷K 极 性 很低 低 高 口服吸收率(%) 90100 6085% 2 5% 给药途径 p.o. p.o. i.v 血浆蛋白结合率（%）9097 25 2 5 t1/2（h） 140 36 19 消除途径 肝，少量肾 肾，少量肝 肾 肝肠循环(%) 25 7% -,【体内过程】 1、洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2达57天，属长效制剂，大多经肝代谢后经肾排出，小部分具肝肠循环。 2、中效制剂地高辛口服生物利用度个体差异大，临床应注意调整剂量，T1/23336小时，大部分经肾排泄。 3、短效制剂毒毛花苷K口服吸收少，需静脉给药。,药理作用 （一）对心脏的作用 1. 正性肌力作用 特点:收缩期舒张期相对 衰竭心脏的总耗氧量 衰竭心脏的输出量,缩短收缩期： 心肌纤维的收缩速度加快、收缩力明显增强 心脏收缩期缩短、则舒张期相对延长回心血量增加 衰竭心脏的心输出量增加； 舒张期相对延长的意义： 有利于心肌供血； 有利于静脉回流； 有利于心脏休息，有利于各种能量的恢复。,降低衰竭心脏的耗氧量： 影响心肌耗氧量的因素有： 心肌收缩力，心率，心室容积（室壁张力）； 对于衰竭而扩大的心脏：因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快造成心肌耗氧量提高。,衰竭心脏使用强心苷总耗氧量降低 心排空充分收缩末期残血减少室壁张力下降使心室容积缩小 心率减慢 耗氧量 收缩力增加引起的耗氧量的增加；,增加心输出量： 心脏功能：可用压力容积环表示。 横轴（X轴）为左心室容积，环在X轴的位置，表示心脏容积的大小； 纵轴（Y）为左心室压力，面积表示每搏输出量(CO)。,心力衰竭时：环变小(面积- CO ），并向右移（心脏容积）； 用强心苷后：环变大，向左下移位； 说明：用强心苷后，舒张期压力和容积都下降(环在X轴的位置)，心输出量增加(面积)。,小结：正因为强心苷有如上特点，故能使心功能明显改善； 病人经治疗后，心率 ，心输出量 体重 ，它是水肿消退的结果。,2.减慢心率（负性频率作用）: 机制： 由于正性肌力作用心输出量反射性迷走N兴奋、交感N抑制心率,3.负性传导作用： 由于正性肌力作用心输出量反射性迷走N兴奋、交感N抑制传导,4. 对神经系统的作用 兴奋迷走神经 治疗量下，抑制交感神经； 中毒量下兴奋交感神经心律失常。 中毒量下兴奋中枢神经系统,5.抑制肾素-血管紧张素系统（RAS） 降低肾素活性 减少血管紧张素II及醛固酮含量 6.利尿作用 正性肌力作用CO肾血流量利尿 抑制肾小管上皮细胞膜Na+、K+ATP酶而抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳嗽、咯血 呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,强心苷,地高辛对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 ,【作用机制】,治疗量：轻度抑制Na+-K+-ATP酶细胞内Na+ K Na+- K交换 Na+- Ca2+交换 心肌细 胞内Ca2+ 心肌收缩力,【作用机制】,细胞内失K+ 最大复极电位,接近阈电位 自律性,0相除极速度、幅度 传导,中毒量：明显抑制Na+-K+-ATP酶 30%心律失常,另外还有“以钙释钙”机制,临床应用 1. CHF： 收缩性心功能障碍。伴房颤的CHF最佳。 对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。 对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症 对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症,临床评价： 7788例应用地高辛0.25mg/d，治疗2858个月。随访3.5年。 地高辛能改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率与住院率，但对总病死率无影响。,2.心房颤动（350600次分） 3.心房扑动（ 250300次分）：,通过抑制房室结传导性阻止心房过多冲动 进入心室防止心室颤动。,通过缩短心房肌有效不应期（ERP） 将心房扑动心房颤动，然后再通过抑制房室结传导 再阻止心房过多冲动进入心室，防止心室颤动。,ECG图片说明： 上图：心房率达500次/min，过快的心房率常可影响心功能； 下图：是强心甙治疗后的ECG，心房率明显减慢,强心甙通缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 ECG图片说明： 上图：心房扑动 下图：心房纤颤,【不良反应及防治】,安全范围小、个体差异大，治疗量已达中毒量的60%。,1.毒性反应：,胃肠道反应：恶心呕吐、厌食。(应与心衰相区别),中枢症状及色觉障碍：黄视、绿视、复视和雾视,心脏反应：各种心律失常,浦肯野纤维自律性增高：偶发室早、室速、室颤,负性频率：窦性心动过缓，心率60次/分,负性传导：房室传导阻滞，,苯妥英钠,阿托品,2.中毒的防治：,预防：,询问用药史（2W内）,注意中毒先兆：,避免诱发因素：,注意合并用药：,观察记录：,用药前后的症状、体征：P、心率、尿量、ECG；加强教育，自我监护，有条件可测定血药浓度，地高辛30ng/ml则中毒。,胃肠道反应加重 色觉障碍 偶发室早 心率60次/分,低钾、高钙、低镁血症，心肌缺氧，肾功不全,激素、氢氯噻嗪、胰岛素+葡萄糖低血钾 禁与钙剂、肾上腺素等合用,治疗：,立即停药补钾(可阻滞强心苷与酶的结合)，但严重传导阻滞者禁用。,应用抗心律失常药：,地高辛抗体Fab段或依地酸钠1-2g+10%GS-250ml。,低血K+ ： 低血K+ 加重心肌细胞内低K+ 易引起敏感性易中毒； 低血Mg2+ ： Mg2+是细胞膜Na+-K+-ATP酶的辅酶，低血Mg2+则有活性的Na+-K+-ATP酶相当于增强了强心甙的作用易中毒； 高血Ca2+ ： 高血Ca2+ 则加重了Ca2+内流相当于增强了强心甙的作用易中毒；,强心苷中毒的治疗措施 1.停药 2.对轻症快速型心律失常可用补钾治疗， 3.对严重者快速型心律失常可首选用苯妥英钠治疗； 4.对心动过缓者可首选用阿托品治疗； 5.对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。,【给药方法】,全效量： 速给法：适用于病情较重且2周内未用过强心 苷者，24小时达全效量。 缓给法：适用于轻中度心衰，3天达全效量。 维持量：地高辛 0.25-0.5mg/d po.,1.传统给药法,毒K首剂0.25mg,必要时2h后再给0.125-0.25mg +25%GS 20ml iv. 西地兰0.4-0.8mg+25%GS 20ml iv.,地高辛 0.25-0.5mg 6-8小时后再给0.25mg,2.逐日衡量给药法,地高辛 0.25mg（0.1250.375）/d， po.经过4-5个T1/2即可达到Css。,二.非苷类正性肌力药： （一） 1R激动药 扎莫特罗 （二）多巴胺类药 多巴酚丁胺 主要激动1R 主用于顽固性心衰的短期治疗 （三）磷酸二酯酶（PDE）抑制药 抑制 PDE心肌细胞内cAMP心肌收缩力（正性肌力）、扩张动、静脉心脏负荷 代表药有：氨力农、米力农 、维司力农等,米力农 1、（） PDE cAMP钙内流收缩力 2、直接扩血管 心负荷 3、用于顽固性心衰或不宜用强心苷者。 4、长期使用可提高病死率。 维司力农 除能抑制PDE 外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。,第二节 肾素-血管紧张素系统抑制药,一、 ACEI ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。 常用药物：卡托普利、依那普利等。,作用及机制： 1.ACEI使AT含量降低 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。 2.缓解或逆转AT 所致的心室重构和血管重构,临床评价 39项8308例随机时照临床试验评价，ACEI使CHF总死亡率降低24%，显著改善心梗后CHF患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。 ACEI可作为各型CHF的首选药，常与利尿药，地高辛合用。,二.AT1拮抗药：氯沙坦、缬沙坦 等,1.选择性阻断AT 与受体的结合。能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能。 2. AT 的促生长作用被抑制,故能缓解或逆转AT 所致的心室重构和血管重构、降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,第三节 减轻心脏负荷药,轻度可用氢氯噻嗪；重度可用呋塞米,氢氯噻嗪,作用快强短,利尿 血容量 V淤血,消除缓解水肿症状,扩张血管(小A）,心脏前负荷,心脏后负荷,抗心衰(轻中度),急性或重度心衰（急性肺水肿）,呋塞米,一、利尿药,舒张小动脉和小静脉心脏前后负荷改善心脏泵血功能、缓解肺淤血。主要用于其他药无效的难治性心衰。的确能降低病死率。,1.舒张小A：肼屈嗪、硝苯地平适用于外周阻力高，心排出量少者,2.舒张小V：硝酸甘油等适用于肺静脉高压，肺淤血明显者,3.舒张动静脉：卡托普利、硝普钠、哌唑嗪适用于肺静脉高压和外周阻力均升高，心排量明显降低者,二、血管扩张药,常用于治疗CHF的血管扩张药,药物 对血管的扩张作用 在CHF治疗中的应用,硝酸甘油 V 前负荷加重为主，肺淤血明显者,肼屈嗪 A,后负荷加重为主，心输出量明显减少者。但长期单独应用难以持续生效。,硝普钠 V、A,前后负荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血压时的CHF。,哌唑嗪 V、A,前后负荷均加重者，但因有快速耐受现象而难以长期有效。,常用扩血管药及特点 药物 作用部位 动脉 静脉 硝酸酯类 + + 肼屈嗪 + - 硝普钠 + + 哌唑嗪 + +,第四节 受体阻断药,以往，因受体阻滞药将CHF列为其禁忌证之一。 1975年，有人报道了受体阻滞药对CHF和左室功能不全的治疗作用，提出了在心肌状况严重恶化之前早期应用受体阻滞药可降低CHF患者的病死率，提高其生活质量， 预言受体阻滞药有可能成为治疗CHF的一线药物。,作用机制： 1. 抗交感作用: 儿茶酚胺对心肌的损害; 抑制RAS，心脏负荷; 上调受体，恢复其信号转导能力。 2. 抗生长、抗氧自由基 卡维地洛 3. 抗心律失常和抗心肌缺血,适应症： 所有心功能、级病情稳定，LVEF10000例心功能、级患者，长期应用阻断剂治疗，死亡率降低34%。,用药注意事项： 1. 掌握适应症 2. 平均奏效时间3个月， 3、应小剂量开始，逐渐增至治疗量,4、合用利尿药、ACEI、地高辛。 4、密切观察可能出现的不良反应： 血流动力学恶化，心动过缓，低血压。 5、禁忌症： 支气管哮喘、心动过缓（心率 60 次/分）、度以上房室传导阻滞、 低血压。,心衰的常规治疗,过去: 强心、利尿、扩血管 现在: 以神经内分泌拮抗剂为主的三大类 或四大类药物的联合应用,即利尿剂、 ACEI、受体阻断剂的联合应用， 必要时再加地高辛。,强心苷思考题（一）,1.简述强心甙的基本药理作用、用途及作用机制？,药理作用：1）正性肌力作用2）负性频率作用3）负性传导作用 用途：慢心充血性心衰心房纤颤、心房扑动阵发性室上性心动过速 作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内游离钙离子增多，心肌收缩力加强。,2.强心甙正性肌力作用的特点有哪些？,加快心肌收缩速度，收缩期缩短，舒张期相对延长增加衰竭心脏的心输出量降低衰竭心脏的耗氧量,3.强心甙的中毒表现有哪些? 如何治疗?,中毒表现：胃肠道反应：恶心呕吐、厌食中枢症状及色觉障碍（黄视绿视复视）心脏毒性：各种心律失常。 治疗：1）立即停用强心甙2）补钾3）应用抗心律失常药：快速型心律失常可用苯妥英钠、利多卡因；慢速型心律失常可用阿托品,4.强心甙为什么能用于治疗心房纤颤？,当房扑、房颤发生时，过多的冲动经房室结（传导组织）到达心室，引起室性心动过速甚至发生室颤，导致循环障碍；强心甙具有负性传导作用，可减少进入心室的冲动减慢心时的频率，改善心泵血功能,强心苷思考题（二）,5.临床上应用强心