2013-ASCO-BC靶向治疗新进展.ppt

2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展,分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位,乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点,CONTENT,抗Her-2靶向治疗临床研究进展 PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 PARP抑制剂的临床研究进展 VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展,CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠单抗拉帕替尼 新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床及转化研究结果,wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：乳腺pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：HR状态与乳腺pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601与其他研究比较：乳腺pCR,* 统计显著性,AC=多柔比星/环磷酰胺；wP=紫杉醇 q1w， D=多西他赛；H=曲妥珠单抗， L=拉帕替尼， P=帕妥珠单抗,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：不同治疗组不同固有亚型的pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,C40601研究结论,在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高pCR的主要终点 HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群 对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示： HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性 不同固有亚型对抗HER2药物的敏感程度不同，HER2富集型的pCR率最高,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件,HERA试验(HERceptin Adjuvant)，是一个由由国际乳腺组织(BIG)实施进行的国际性多中心随机开放对照临床试验，比较HER2阳性早期乳腺癌患者在接受标准辅助/新辅助化疗或以上两种方法联合治疗后，使用曲妥珠单抗治疗1和2年与观察组的效果 有效性结果表明，化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在DFS及OS终点指标均有获益 安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件，大部分事件似乎可逆 缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,背景:,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件,1. 美国纽约心脏病学会分级(NYHA) III或IV级；2. LVEF至少50%；* 观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HERA：不同组别的任何累积心脏事件发生概率,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HERA：研究结论,中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗治疗后的心脏事件发生概率相对较低 曲妥珠单抗治疗后患者的大多数心脏事件可逆 对于心脏功能储备良好的患者，只要符合用药指证，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗 在曲妥珠单抗治疗期间，应监测心脏功能,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后 曲妥珠单抗再治疗的疗效评估,背景： 抗HER2的靶向治疗已经显著改变了HER2+乳腺癌患者的预后 曲妥珠单抗是HER2+ EBC和MBC的标准治疗 曲妥珠单抗的抗HER2再治疗是复发/转移性乳腺癌的治疗选择，但在日常临床实践中再次给予曲妥珠单抗的数据很有限 本研究的主要目的是评估既往已经接受过(新)辅助抗HER2治疗的局部复发和/或转移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗治疗的疗效情况,Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.,研究方案,Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.,基线特征,Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.,研究结果,中位随访21.3个月 再次给药后的中位PFS：10.1个月 (N=141) 局部复发 vs. 转移性：23.7 vs. 8.3个月 内脏转移 vs. 无内脏转移：8.0 vs. 10.1个月 HR+ vs. HR-：10.9 vs. 9.4个月 HR+亚组的PFS T单药：8.3个月 CT/HT+T：9.0个月 HT+T：13.1个月 CT+HT+T：17.6个月,Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.,T=曲妥珠单抗；CT=化疗；HT=内分泌治疗,结论： 研究证明在临床实践中，对于MBC和/或局部复发乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗联合化疗、内分泌治疗或单药仍然有效 曲妥珠单抗联合化疗(内分泌治疗)是再次治疗时最常用的方案(73.6%) 最常联合的化疗是：紫杉类40.6%长春瑞滨18.0%卡培他滨15.6% 局部复发乳腺癌患者再次曲妥珠单抗联合治疗后的预后最好(n=33) HR+患者接受化疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗时的PFS最长 全组ORR达到37.4%*，仅局部晚期疾病患者的缓解率最高(45.5%) 一线曲妥珠单抗联合紫杉类的关键性研究中，近期公布的数据表明，曲妥珠单抗再治疗的获益与本研究结果相似(总体PFS 10.1个月),Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602.,*16.1%的患者缺少疗效评价数据,HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后 曲妥珠单抗再治疗的疗效评估,HER2+ MBC的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗 还是拉帕替尼？一项回顾性的数据研究,背景： 曲妥珠单抗一线治疗进展后的HER2+ MBC可通过继续接受曲妥珠单抗或换用拉帕替尼来达到抑制HER2信号传导通路的作用 自2010年1月起，两个药物都进入了以色列国家医保目录，然而二线治疗时持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的疗效孰优孰劣尚未可知 目的： 对真实临床实践中持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼二线治疗HER2+ MBC的疗效进行回顾性分析,Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.,基线特征,Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.,OS & PFS,Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639.,本回顾性分析中期结果提示进展后持续曲妥珠单抗或换用拉帕替尼二线治疗HER2+ MBC的PFS与OS无统计学显著性差异，但曲妥珠单抗的生存有获益趋势，需要继续随访,CONTENT,抗Her-2靶向治疗临床研究进展 PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 PARP抑制剂的临床研究进展 VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展,内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的 ER+MBC的II期研究,主要终点：至进展时间 (TTP) 次要终点： 安全性 缓解率 生物标志物分析,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,*共31例患者纳入分析,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的 ER+MBC的II期研究：TTP,结论：氟维司群联合依维莫司治疗AI失败的ER+ MBC患者安全有效，期待更大样本的研究结果,依维莫司联合内分泌药物治疗EBC/MBC的研究,Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.,依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他滨单药 治疗HR+/HER2-ABC的II期研究：BOLERO-6,募集工作起始：2013年第一季度 预期研究完成时间：2015年第一季度,Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.,EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid14d, q3w,BOLERO-4：依维莫司联合来曲唑 治疗ER+/HER2-MBC的多中心开放II期研究,Gradishar WJ, et al. 2013 ASCO Abstract TPS661.,BOLERO-4：研究终点,主要终点：一线PFS (MBC) 从接受一线治疗至首次记录到疾病进展(RECIST v1.0)或发生由于任何原因导致的死亡事件的时间 (当地研究者评估) 次要终点： 一线 ORR/CBR (RECIST v1.0，当地研究者评估) 二线PFS 从接受二线治疗至首次记录到疾病进展(RECIST v1.0)或发生由于任何原因导致的死亡事件的时间 (当地研究者评估) 二线CBR 安全性 (一线与二线) OS (自一线治疗至任何原因导致的死亡事件的时间) 口腔炎的严重程度和持续时间 (OSDQ),Gradishar WJ, et al. 2013 ASCO Abstract TPS661.,该研究结果将为依维莫司联合来曲唑一线治疗的有效性提供重要信息 将为一线疾病进展后持续依维莫司治疗的疗效带来启示 将有助于我们了解地塞米松口服灌洗剂治疗口腔炎的有效性,CONTENT,抗Her-2靶向治疗临床研究进展 PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 PARP抑制剂的临床研究进展 VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展,TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果,分层因素： 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间12 vs. 12个月或初始为晚期疾病) 主要终点：PFS 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,TRIO-18：主要终点PFS,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究,Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性 额外评估 Palbociclib的药代动力学和药效学特点 可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物 治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受),Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究,CONTENT,抗Her-2靶向治疗临床研究进展 PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 PARP抑制剂的临床研究进展 VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展,Combination of platinum with PARP agents,Bipar science.,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,1003：PrECOG 0105吉西他滨/卡铂+Iniparib新辅助治疗TNBC与BRCA1/2突变BC II期研究最终结果,主要终点：pCR (乳腺+腋窝无残留) 主要分析包括接受6周期治疗的ITT人群 如果pCRD 90%CI下限超过25%则认为研究成功 次要终点：影像学缓解(MRI)、保乳率、安全性、疗效与基因表达和基因拷贝数的相关性,Iniparib是一种PARP1抑制剂,1003：PrECOG 0105pCR,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,*1例BRCA1携带者为双侧TNBC并在双侧乳腺都获得pCR,结论：研究达到ITT人群中pCR 36%(90%CI 27%-46%)的主要终点 基于本研究中非随机的属性，无法评估Iniparib治疗的相对贡献,Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.,ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂,研究人群 IV期可评估/可测量疾病BC BRCA1或BRCA2突变携带者 既往未接受铂类治疗 允许入组控制良好的CNS转移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周围神经毒性1级,给药方案 卡铂 d1 ABT-888 bid d1 q21d,ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.,MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现=1个DLT事件的剂量,1024：Veliparib+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,结论： 该联合方案的MTD为卡铂AUC 5与ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的疗效 全组RR：57% (16/28) 可评估患者中确认的缓解：54%(14/26) 尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案 在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药治疗BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中,Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.,大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变,186例I-III期TNBC,Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026.,总体：14.3%,大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变,Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026.,*1例有害BRCA2突变患者诊断为TNBC时为62岁，但是之前60岁时的诊断为ER+,诊断时年龄和家族史与BRCA突变发生率的关系,Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究方法,Olaparib 400mg bid 连续给药 主要入组标准： 18岁 晚期/转移性恶性实体瘤 标准治疗难治性 确认或疑似gBRCA1/2突变 肿瘤类型包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌 主要终点： 肿瘤缓解情况 (RECIST v1.1),Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,卵巢癌 明确进展或复发疾病 不适合接受更多含铂治疗,乳腺癌 既往至少3次化疗失败(不包括内分泌治疗) HR+患者既往内分泌治疗失败 HER2+患者既往曲妥珠单抗治疗失败,胰腺癌 晚期疾病吉西他滨治疗失败或 不适合接受吉西他滨治疗,前列腺癌 晚期疾病吉西他滨治疗失败或 不适合接受吉西他滨治疗,次要终点： ORR、OS、缓解持续时间、 DCR、安全性与耐受性,患者接受Olaparib治疗直至PD,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究方法,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究结果 (1),Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,全组ORR：29.3% (78/266),11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究结果 (2),Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究PFS,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究OS,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究不良事件,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究不良事件小结,总体上，119例(40%)的患者需要减量 3级不良事件发生率：54.4%(162/298) 92例(30.9%) 3级不良事件被认为与Olaparib治疗相关 最常见为贫血与乏力 9例患者因不良事件而死亡，其中仅1例考虑为与Olaparib治疗相关 Olaparib连续治疗出现的绝大部分不良事件可管理 平均治疗依从性93.7% 剂量调整(包括中断和/或减量)：40.3% (120/298) 减量：11.4% (34/298),Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究结论 (1),在这项开放性II期研究中，Olaparib单药(400mg bid)对既往标准治疗难治性BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者具有明显的抗肿瘤活性 在卵巢癌和乳腺癌中报告的结果与既往相关研究结果一致 在前列腺癌和胰腺癌中也观察到肿瘤缓解 在该组既往接受多次标准治疗的患者人群中，42%的疾病缓解率标志着额外的临床获益 在所有肿瘤类型中都观察到延长的缓解持续时间，支持了“直接作用于基因学定义的靶点具有活性并且与肿瘤发生的解剖学器官无关”的假设,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究结论 (2),在该组既往接受过多次治疗的人群中，Olaparib的毒性与既往单药研究报告一致，只有贫血发生率略高 增加的贫血发生率可能与研究人群更长的肿瘤病史、更多的既往接受化疗次数、更多的医疗记录和更多的癌症相关合并疾病数相关 在Olaparib单药治疗BRCA1/2突变肿瘤患者研究中观察到的数据令人鼓舞，值得进一步在III期研究中予以评估,Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024.,CONTENT,抗Her-2靶向治疗临床研究进展 PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 PARP抑制剂的临床研究进展 VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展,氟维司群联合凡德他尼治疗仅骨转移或以骨为主要转移的 HR+ MBC的随机安慰剂对照II期研究：OCOG Zamboney,背景： 氟维司群证明对他莫昔芬或AI治疗进展的患者有效 研究显示在骨转移中，VEGF参与骨质溶解 凡德他尼是一种针对VEGF、EGFR和RET信号传导的抑制剂,Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.,NTx=N端肽,OCOG Zamboney：两组OS/PFS/ORR无显著差异,Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.,NTx=N端肽,OCOG Zamboney：研究结论,氟维司群联合凡德他尼后未显著改善生物标志物缓解率、PFS或OS 基线骨更新标志物水平是PFS和OS的预后因素 在探索性分析中，基线尿NTx是凡德他尼治疗后PFS的预测因素 第4周NTx变化与PFS或OS无关(既并非替代的生物标志物),Clemons MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 574.,NTx=N端肽,Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.,1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析,1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析,Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.,a：单因素COX比例风险模型 (CPHM); b：多变量CPHM，根据ECOG PS，骨转移，淋巴结和绝经状态调整治疗效果,Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.,1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析PFS & OS,结论： TURANDOT最高可达78%的1年生存率是TNBC中最高的报告 在治疗方法有限的情况下，含贝伐珠单抗方案是一个有效的方案 基于1年OS、PFS和ORR数据，贝伐珠单抗联合紫杉醇更具优势,Inbar MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1040.,CONTENT,抗Her