达比加群临床用药建议分解.ppt

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议,RE-LY研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,3,抗凝血药作用机制,利伐沙班 Rivaroxaban,抗凝血酶,华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的目的。,达比加群Dabigatran,华法林,4,达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用. 这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,5,5,与给药剂量呈正比增高的Cmax 和AUC提示： 在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595,AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态 pVTE = 原发性静脉血栓栓塞,达比加群：药代动力学可预测,6,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小时内达到Cmax ) 食物可使 Cmax 延后2 小时 手术可使 Cmax 延后4小时,Cmax = 最高浓度,在12名健康男性中给予单剂150mg,达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准,达比加群：口服迅速吸收,达比加群在患者体内迅速起效,7,活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提示在迅速起效,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准,8,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,aPPT = 活化部分凝血激酶时间; ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; PD = 药效学; PK = 药代动力学; TT = 凝血酶凝血时间,达比加群血浆浓度 (ng/mL),活化部分凝血激酶时间（aPPT） 随着达比加群的药物浓度增加而延长,达比加群：药物浓度与药效密切相关,9,国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群酯,达比加群药效评估： 血浆浓度与凝血指标平行,达比加群PK/PD特点总结,线性药代动力学（PK）特征，药效可预测 口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶 药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系 药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用 均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测 在原发性VTE预防方面，有效性和安全性等同于依诺肝素 药物过量/严重出血有抗凝逆转策略,10,PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞,RE-LY研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活动性肝病和妊娠； BID = 一天2次; INR = 国际标准化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395,RE-LY试验: 研究设计,主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3年,伴1个危险因子的房颤患者 不存在禁忌症*,达比加群酯 110 mg BID,华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0),达比加群酯 150 mg BID,确诊的房颤伴至少一项： 1.既往卒中TIA或全身栓塞 2. LVEF40%以下 3.症状性心衰NYHA2级 4.年龄75岁以上 5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病,卒中或全身性栓塞的发生率,BID =一日两次; NI =非劣; RR =相对风险; RRR =相对风险的降低; Sup = 优势 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,13,RR 0.65 (95% CI: 0.520.81),1.54,1.11,1.71,P0.001 (Sup),P0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.741.10),RRR 35%,与控制良好的华法林相比， 达比加群酯150 mg显著降低缺血性卒中风险,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18751876.,大出血,BID = 一天两次; RR = 相对风险; RRR = 相对风险的降低; Sup = 优势 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,15,达比加群 110 mg BID,达比加群 150 mg BID,华法林,事件数/患者数:,342/6015,399/6076,421/6022,RR 0.80 (95% CI: 0.700.93),P=0.003 (Sup),RR 0.93 (95% CI: 0.811.07),P=0.32 (Sup),RRR 20%,2.87,3.32,3.57,RE-LY研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,达比加群酯的应用指征,用于CHADS2评分1的非瓣膜病房颤患者 （以下危险因素至少一项者）： 心力衰竭，NYHA心功能II级； 高血压； 年龄75岁； 糖尿病； 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。,以下情况禁忌应用： 重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min) 临床活动性出血或合并大出血风险的疾病 合并禁忌药物者（具体见后） 人工瓣膜,剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,应用达比加群酯不需常规监测,个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：,*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度,INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性,使用达比加群酯患者的随访,专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括 用药依从性 密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象 任何不良事件尤其是出血事件 合并用药情况，包括处方药和非处方药 定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能,RE-LY研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,RE-LY研究：年龄与肾功能亚组有效性终点,BID = 一日两次; CNS = 中枢神经系统; D = 达比加群; 相互作用P值 Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361:113951; Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372,2.0,卒中及非中枢神经系统性栓塞,RE-LY研究：年龄与肾功能亚组大出血,Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236272,外科围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。 应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,RE-LY研究：围手术期 达比加群150 mg 或110 mg 与华法林的出血事件无差异,CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041,在房颤复律治疗中的用药建议,达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。 在复律前至少3周和之后4周使用。 根据患者的卒中/出血风险，选择150 mg或110 mg。,RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞,BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative risk Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316,Events/number:,5/647,2/672,4/664,Dabigatran 110 mg BID,Dabigatran 150 mg BID,卒中/全身性栓塞 (%),Warfarin,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,0.77,0.30,0.60,RR 0.49 (95% CI 0.092.69),RR 1.28 (95% CI 0.354.76),P=0.71,P=0.40,在合并急性冠脉综合征中的用药建议,当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受PCI术后，常需三联抗栓治疗。此时需遵循以下原则： 房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求 房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗 三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为110 mg bid 置入BMS支架后4周或置入DES后3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群； 此后可停用一种抗血小板药物直至满1年 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物 三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血,出现急性缺血性卒中时的应用建议,1. 服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗,2. 如考虑溶栓，需综合评估获益/出血（风险加大）,3. 如果dTT、ECT或aPTT不超过正常上限，可考虑溶栓治疗,-RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，在此类患者中缺乏研究数据的支持。,房颤射频消融围手术期的应用建议,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用,对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。,Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print,RE-LY研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,达比加群的疗效/安全特性:,疗效 在全髋关节或全膝关节置换术患者VTE一级预防方面与依诺肝素同样有效1 安全性 在髋/膝关节置换术患者中具有与依诺肝素相似的安全性1 未观察到肝脏毒性2 抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测3 无具有临床意义的药物食物相互作用4 与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低3,34,1. Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785; 2. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009:157: 80510.e2; 3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595; 4. Pradaxa Product Monograph,VTE = 静脉血栓栓塞,药物过量/严重出血治疗,达比加群药物过量的治疗推荐 维持或增加利尿 早期使用活性炭 经由炭过滤层进行血液灌流/血液透析 针对严重出血的治疗推荐 维持或增加利尿 用于逆转抗凝效果的特定药物: 重组活化VII因子 凝血酶原复合体浓缩物 血液透析和血液灌流,35,van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:111627,使用达比加群酯过量及出血时的应对,36,PCC = 凝血酶原复合体浓缩物 (非激活或激活); rFVIIa = 重组活化 VII因子,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良） 消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。 预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。 临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,药物相互作用,38,达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用；作为外流转体P-gp的底物，联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂,小 结,达比加群酯是华法林之后首个获批用于房颤卒中预防的口服抗凝药物，在现有NOAC中，150mg唯一较华法林显著减少缺血性卒中 达比加群酯150 mg 适用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110 mg 适用于出血风险高的患者，如75岁以上，肌酐清除率50ml/min以下等。 临床应用时，应基于患者的血栓栓塞和出血风险个体化选择达比加群酯的剂量,病历分析(1),病人1，男，90岁，阵发性房颤，CHADS2-VAS评分4分，HAS-BLED评分3分,APTT,TT,PT,正常上限,110mg/日,110mg/隔日,55mg/日,152.5,103.4,83.5,81.6,35.9,APTT,PT,INR,病历分析(2),病人2，男，79岁，持续性房扑，CHADS2评分3分，HAS-BLED评分2分,APTT,TT,PT,正常上限,154.7,133.0,89.7,92.2,110mg/日,55mg/日,124.4,89,56.3,停药1日,APTT,PT,INR,病人3，男，79岁，快慢综合征，CHADS2评分1分，HAS-BLED评分1分,患者服用达比加群酯后出现胸骨后烧灼感，抑酸治疗后无改善，停药后缓解，遂停服达比加群酯，继续使用华法林,68.3,74.9,31.4,51.3,病历分析(3),APTT,PT,INR,Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays,Douxfils, Mullier. Thromb Haemost 2012; 107: 985997,相 关 文 献,aPTT = activated partial thromboplastin time; HTI = Hemoclot Thrombin Inhibitor; ECA = ecarin chromogenic assay; ECT = ecarin clotting time(蛇静脉酶凝结时间); TGA = thrombin generation Assay; TT = thrombin time; PT = prothrombin time,In patient taking 150 mg DE bid regimen, an aPTT above 80 sec at trough (corresponding normally to a Ctrough = 200 ng/ml) is correlated with an increased risk of bleeding This cut-off is reduced to 45 sec (corresponding normally to a Ctrough = 67 ng/ml) for patients taking 220 mg DE qd for primary prevention of VTE,Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays,Lindahl et al. Thromb Haemost 2011; 105: 371378,If a patient on dabigatran has prolonged APTT 90 sec, and Quick PT INR2 or Owren PT INR1.5, over-dosing or accumulation of dabigatran should be considered. These results are indicative of a concentration of dabigatran 600 g/L, based on data from the PETRO trial less than1% of the patients on 150 mg bid would have Cmax 600 g/L,RELY Asian subgroup analysis,Dabigatran Versus Warfarin Effects on Ischemic and Hemorrhagic Strokes and Bleeding in Asians and Non-Asians With Atrial Fibrillation,Masatsugu Hori. Stroke. 2013;44:1891-1896.,Baseline Demographic Characteristics of Asian and Non-Asian Patients,The effects of dabigatran against stroke and SE are similar in Asian and non-Asian patients for both doses of dabigatran compared with warfarin. Although Asian patients on warfarin had considerably more time below therapeutic range and were younger, there was a trend for more bleeding in Asian than in non-Asian patients. Dabigatran reduced the risk of bleeding outcomes more in Asians than in non-Asians.,stroke,Bleeding,Pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects after oral administration of dabigatran etexilate,Hartter et al Thromb Haemost 2012; 107: 260269,Da