《肾小球微小病变病》.ppt

肾小球微小病变病 (Minimal Change Disease, MCD),中山大学附属第一医院肾科 姜宗培,光镜：肾小球毛细血管 无明显变化,MCD病理特点,MCD病理特点,免疫荧光：无免疫球蛋白、 无补体成分。 偶有微量免疫球 蛋白、C3沉积,MCD病理特点,电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融合和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。,肾小球毛细血管超微结构,正常足突细胞结构,MCD电镜特点,病理特征,光镜：肾小球毛细血管、无明显变化 免疫荧光：无免疫球蛋白、无补体成分 电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融合和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。 分子病变：滤过膜的负电荷屏障缺陷，引起大量蛋白尿,发病机制,MCD和slight lesion的区别,肾病综合征 无异常 足突广泛融合 阴性,蛋白尿、血尿 无异常或轻微节段系膜增生 系膜和GBM节段行轻微异常，系膜区少量电子致密物 系膜区少量IgG、IgM、IgA、C3沉积,临床表现 光镜 电镜 免疫荧光,临床分型,原发性MCD 继发性MCD 感染 肿瘤 病毒 何杰金氏病 寄生虫 淋巴瘤/白血病 药物 实体瘤 非甾体类消炎药 致敏原 金 食物 锂 粉尘 干扰素 蜜蜂螫伤 氨苄西林 花粉 利福平 槲叶毒葛和常青毒藤 三甲双酮 疱疹样皮疹 Tiopronin,临床表现,本病男性多于女性（2：1） 好发于儿童，占小儿原发性肾病综合征的80，在大于16岁的成人中，占约20。 起病时多无诱因，可有上呼吸道感染或过敏史。 典型临床表现常为肾病综合征，通常无肉眼血尿，1/3有镜下血尿。高血压不常见(仅占13)。内生肌酐清除率大都正常，偶有发生急性肾衰竭。 很少会发生血栓、栓塞并发症。,实验室检查,大量蛋白尿，蛋白尿常为高度选择性。 约15病者有镜下血尿。 在发病初期，病人有明显水肿时，其血清肌酐可轻度升高(约占30%病人)， 血清白蛋白常明显下降，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白常升高。 C3、C4常升高或正常， IgG在发作期可明显下降，IgM可升高。 HLA B12抗原与常复发型肾病综合征有相关。,原发性MCD发病概况,成人MCD与儿童MCD的区别,起病以潜袭为主 常伴有镜下血尿和高血压 肾衰竭发生率较高，恢复较慢 激素治疗起效较慢,治疗,约半数病人可自发缓解 约90%对激素治疗敏感 易复发，常无诱因,激素治疗的原则和方法,首剂要足 1mg/kg/day 8-12w 减量要慢 每周减5mg 半量时维持2-3m 最小维持剂量20mg/qod 疗程要长 总疗程12-18m,激素,首始治疗有效，无复发 首始治疗有效，在缓解后头6个月内复发1次 首始治疗有效，但缓解后头6个月内，有2次或2次以上的复发（常复发肾综） 首始治疗可诱导缓解，但减量过程中或停药2周内复发（激素依赖） 初始治疗有效但复发后继续治疗无效 治疗无效（激素抵抗） 自发性缓解,常复发肾综的原因,病理类型 遗传背景（HLA B12） 治疗不规范 感染 过敏反应 劳累,常复发肾综的治疗,注意休息 防治感染 预防过敏反应 规范激素治疗 首始阶段用量足够大，疗程足够长 减至小剂量持续6个月 至维持剂量时，再服1218个月 加用细胞毒药物,常用细胞毒药物,化学合成细胞毒类 抗代谢剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯 氟脲嘧啶、阿糖胞苷等 烷化剂： 环磷酰胺、氮介、塞替派、 马利兰等 微生物产物 CsA、FK506、Rapamycin,烷化剂：环磷酰胺、氮介,目前已有充分证据表明，细胞毒药物如烷化剂可减少或杜绝复发，主要用于难治性肾综 常复发患者，75% 1年内不复发，50 5年内不复发。 苯丁酸氮芥的疗效与环磷酰胺相当 环磷酰胺每日2mg/kg 苯丁酸氮芥每日0.2mgkg 服812周是较合理的使用方法 环磷酰胺1年内不能第二次用药，以免引起毒副作用,化学合成细胞毒类-环磷酰胺,毒副作用： 1.恶心、呕吐等胃肠道反应 2.白细胞、血小板、红细胞减少， 3.继发感染、恶性肿瘤 4.脱发、口腔溃疡 5.肝功能受损、肺间质纤维化 6.出血性膀胱炎,抗代谢剂：霉酚酸酯,药动学： 口服吸收良好 为霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速吸收并脱脂化形成活性代谢产物游离 MPA。 通过肠胃和肝脏的葡萄糖醛酸转化酶代谢； MPA通过肾脏从尿液以无活性的酚化葡萄糖昔糖排出，较少发生肝肾损害。,化学合成细胞毒类-霉酚酸酯,作用机制： MPA能可逆地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而抑制T、B细胞中嘌呤的经典合成途径。 MMF对淋巴细胞具有很高的选择作用。但对增殖旺盛的其他组织少非特异性影响，较少发生骨髓抑制。 MPA能通过直接抑制B细胞增殖，从而可以抑制抗体的形成。,MMF治疗常复发肾综,19例常复发肾综儿童，平均年龄99.1m。 10例MCD，3例FSGS，6例未活检。均反复经激素、CsA、 左旋咪唑 等治疗无效。 MMF剂量 29 mg/kg/d。 同时使用小剂量激素，平均11个月。平均随访17m。 结果： 平均复发率由6.6次降为2次(P 0.0001). 使用强的松量由0.7降为 0.3 mg/kg/d（P 0.0001). 无明显毒副作用 停用MMF后 68.4%病人复发次数增加,Bagga A. AJKD. 2003,42(6):1114-20,化学合成细胞毒类-霉酚酸酯,毒副作用： 血小板减少 白细胞减少 贫血 肝功能损害 消化道反应,微生物产物 immunophillin modulator,作用机制： 可阻止淋巴因子基因的转录，因而减少了 IL-2产生和IL-2R的表达。抑制细胞免疫反应。,常复发肾综的治疗 环孢霉素A,环孢素对下列病者可能有效 少数对激素有抗药性者 由于反复使用激素而发生了严重副作用，不能再用激素者 不宜使用环磷酰胺，或环磷酰胺疗效不佳者 其用量是每日47mg/kg,微生物产物-CsA,毒副作用： 肝、肾毒性 高血压 常见副作用有多毛、齿龈增生 神经及胃肠反应，,微生物产物-FK506,具有很强的免疫抑制作用，比 CsA抑制作用强，使用剂量小，毒副作用小。 呈脂溶性，在体内由细胞色素 P450同功酶代谢。 作用于细胞分化Go早期，阻断淋巴因子基因转录， 可致胸腺髓质萎缩、成熟胸腺细胞减少。,微生物产物-FK506,临床应用： 与CsA有类似的神经系统、肾肝毒性（肝毒性较CsA少）。另外高血钾、CMV感染、肾衰、淋巴细胞增生等有部分报道。 临床在肾移植效果与CsA相似，其突出特点为有效地逆转对CsA及皮质激素治疗无效的排斥反应。 激素抵抗的肾病综合征。 在心肝移植，FK506效果优于CsA。,微生物产物-Rapamycin,由放线菌酵解物中提取，类似FK506大环内酯结构。 可阻止淋巴因子的信使传导，从而抑制淋巴细胞增生分化， 主要作用于细胞分化 G1期。 RPM可与CsA联用有显著的协同作用。 对急、慢性排异反应有效 肾毒性较少 副作用有高血脂、高血糖和一过性高血压。,小结,对22个随机对照研究的Meta-Analysis发现： 对儿童的MCD,首选的治疗时 prednisone 复发性NS则加用CTX (2 mg/kg/day至少8周) 使用CTX后仍反复复发者可加用左旋咪唑 对激素依赖性NS可使用CsA治疗,Filler G. NDT. 2003;18 Suppl 6:vi75-8.,其他治疗,新型免疫抑制剂 抗凝治疗 利尿治疗 降压治疗 防治感染 调脂治疗 钙和Vit D的补充 其他,预后,儿童本病应用激素治疗已确认有效 儿童93会缓解 追踪10个月后，其中有38无复发 19为不常复发者 42为常复发者 7激素首始8周治疗无效者中，有70是迟发性有效者，30则是一直无效者 成人疗效较儿童差 完全缓解者占80 部分缓解者占12 无效者占8 成人对激素的疗效，随