氯吡格雷的循证之路讲义.ppt

氯吡格雷的循证之路,曾玉杰教授 首都医科大学附属北京安贞医院,氯吡格雷是ACS抗血小板治疗的基石用药,2002,2004,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,自2002年首次推荐ACS患者应用氯吡格雷起，此后指南不断更新，I类推荐氯吡格雷始终不变,1. Steg PG, James SK, Atar D, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619. 2. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60(7):645-81. 3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-67.,5. OGara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. J Am Coll Cardiol. Dec 12 2012.,4. 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志,2012,40(40):271-277.,氯吡格雷治疗地位源自全面、强有力的循证累积,AT*疾病者,ACS,单纯药物治疗者,PCI治疗者,溶栓治疗者,UA/NSTEMI,STEMI,CREDO,PCI-,诊断分型,治疗分类,AT：动脉粥样硬化血栓形成性疾病（缺血性卒中、冠心病、外周动脉疾病）,氯吡格雷循证之路 应临床需求，不断扩充、细化研究对象 推进治疗发展,AT疾病者复发风险高，二级预防不可或缺,既往有AT疾病史者，再发缺血事件率远高于普通人群,缺血性卒中 (IS),心肌梗死 (MI),外周动脉疾病 (PAD),2-3倍,与普通人群相比风险增高,心肌梗死,卒中,9倍,5-7倍,3-4倍,4倍,2-3倍,Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363.,氯吡格雷用于AT疾病患者二级预防研究探索,近期发作AT疾病者单用氯吡格雷二级预防研究,AT疾病高危患者联用氯吡格雷和ASA的预防研究,CAPRIE氯吡格雷阿司匹林用于缺血性事件高危患者的比较研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186., 标准疗法总是包括阿司匹林, 同时可以包括肝素, LMWH, 随机化后 GP IIb/IIIa 抑制剂, 受体阻滞剂, ACE-抑制剂, 降血脂药物, 和/或 其他由内科医生决定的治疗或干预 (如 PTCA, CABG).,R,36月后,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75 mg 口服 + 标准疗法 (n=6259),安慰剂 1 片 口服 + 标准疗法 (n=6303),单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 1 星期 6 月 MI 35 天 已确诊的 PAD,R=随机化,第一天,第一天,LMWH, 低分子量肝素; GP, 糖蛋白; PTCA, 经皮腔内冠脉成形术; CABG, 冠脉旁路移植术,平均时间: 1.6 年,AT疾病者应用氯吡格雷较ASA有临床净获益,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.,*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡 意向治疗分析 (n=19,185) RRR=相对风险降低,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率* (%),ASA,氯吡格雷,8.7% RRR (p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者,氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血风险达8.7%,安全性：氯吡格雷组相比ASA组，任一出血风险无显著差异，消化道出血风险显著更低,CAPRIE研究首次证实氯吡格雷用于AT疾病二级预防优于阿司匹林,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2000 Sep;21(17):1406-32.,CAPRIE,CHARISMA-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究,R,既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的患者,氯吡格雷75mg/天 + 阿司匹林75-162mg/天 (n=4735),（N=9478）,安慰剂匹配 + 阿司匹林75-162mg/天 (n=4743),随机、双盲治疗，中位随访时间27.6个月,1 月随访,3 月随访,每6 个月随访一次,最后一次随访,主要终点：心血管死亡/心梗/卒中复合终点事件,AT疾病高危患者*,（N=15603）,*纳入患者中包括：合并多项高危因素但既往无AT事件史患者、既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的患者,Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.,氯吡格雷+ASA用于AT疾病高危患者 预防缺血有获益趋势，且不增加严重出血风险,Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.,主要终点：心血管死亡/心梗/卒中 次要终点：首发心梗、卒中、心血管死亡、因UA/TIA/血运重建入院,既往有AT病史亚组： 应用氯吡格雷+ASA二级预防有临床净获益,Bhatt, D.L., et al., J Am Coll Cardiol, 2007. 49(19): p. 1982-8.,氯吡格雷联合阿司匹林治疗28个月,28个月心血管死亡/MI/卒中,安全性：氯吡格雷组相比ASA组，GUSTO严重出血、致命出血、颅内出血风险无显著差异；GUSTO中度出血有升高（氯吡格雷 2.0% vs 安慰剂 1.3,P=0.004）,CHARISMA明确氯吡格雷用于稳定期AT疾病长期二级预防疗效,CHARISMA,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 2007 Jul;28(13):1598-660.,GRACE研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS 患者的前瞻性观察研究。研究于1999 年4 月启动，迄今共入选ACS 患者102341 例。,Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64.,无论何种再灌注策略, ACS患者早期缺血风险高,CRUSADE 质量改善行动评估了CRUSADE研究中17926名高危NSTEACS患者的治疗模式和结局。,ACS是AT事件重要临床表现 患者缺血风险极高,Bhatt D L, Roe M T, Peterson E D, et al. JAMA, 2004, 292(17): 2096-2104.,应对高缺血风险，多项氯吡格雷+ASA治疗研究在各类ACS患者中相继展开,CURE氯吡格雷和ASA联合治疗 在ACS患者中的首次循证,R=随机化,UA/NSTEMI患者,症状发作24h内入院,氯吡格雷 75mg q.d. + ASA 75-325 mg q.d. (n=6259),安慰剂 + ASA 75-325 mg q.d. (n=6303 ),R,前瞻性、随机、双盲设计,治疗持续3-12个月，平均持续9个月,第1天,6 月. 随访,9 月. 随访,12 月. 或最后一次随访,3 月. 随访,出院随访,1 月. 随访,(n=12562) 包括28个国家508个中心,安慰剂 + ASA 75-325mg/日,主要终点：心血管死亡，非致死性心梗或卒中的复合终点事件,氯吡格雷 300mg负荷剂量 + ASA 75-325mg/日,Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.,氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降低NSTE-ACS患者缺血风险达20%,安全性：波立维组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。,Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.,NSTE-ACS患者应用氯吡格雷+ASA安全性良好,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.,CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死亡的发生率无明显增加,CURE研究-改写UA/NSTEMI指南治疗策略， 全面开启双联抗血小板治疗新时代,CURE,2002年，ESC UA/NSTEMI指南据CURE研究结果建议NSTE-ACS患者急性期和长期应用氯吡格雷治疗,波立维 UA/NSTEMI适应症获FDA批准,The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南据CURE研究推荐NSTE-ACS患者尽快在ASA基础上加用氯吡格雷,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-40. Braunwald E, et al. JACC, 2002, 40(7): 1366-1374.,CURE亚组分析：细化探索单纯药物治疗*者和PCI治疗者应用双抗的疗效与安全性,*单纯药物治疗者：未进行PCI或CABG,单纯药物治疗者应用氯吡格雷+ASA 12个月缺血风险降低20%,Fox K. AA, Mehta SR, Peters R, et al. Circulation. 2004;110:1202-8.,安全性：CURE研究中，氯吡格雷组大出血率3.7% vs 安慰剂组 2.7%, p0.05, 但氯吡格雷组危及生命或致死性出血风险无显著升高,20%,心血管死亡/MI/卒中相对风险降低：,分析CURE研究中7985例患者仅接受药物治疗（未行PCI和CABG）患者数据：,氯吡格雷+ASA vs. 安慰剂+ASA,RR=0.8 CI（0.69, 0.92）,行PCI的UA/NSTEMI患者应用氯吡格雷预处理，30天缺血风险降低30%,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet ,2001;358:527-533.,.,PCI-CURE研究设计,0.15,0.10,0.05,0.0,0,100,200,300,400,随访天数,12.6%,8.8%,(P = 0.002),氯吡格雷+ ASA*,安慰剂 + ASA*,累积风险比,* 联合标准治疗,氯吡格雷预处理+长期治疗， 显著降低PCI术前/后1年心血管死亡/MI风险达31%,RRR= 31%,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.,(n=1345),(n=1313),PCI患者长期应用氯吡格雷不增加大出血风险,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.,PCI-CURE首次验证PCI患者应用双抗预处理+术后维持治疗的疗效与安全性,2002年，ESC UA/NSTEMI指南援引PCI-CURE结果，并指出支架术后进行双抗维持治疗与缺血风险降低相关,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南援引PCI CURE结果，并推荐无高出血风险患者接受氯吡格雷+ASA双联治疗,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-40. Braunwald E, et al. JACC, 2002, 40(7): 1366-1374.,氯吡格雷+ASA在各类ACS患者中的治疗探索,氯吡格雷循证,NSTE-ACS,STEMI,COMMIT研究氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗在中国AMI患者中的疗效探索,中国AMI患者,症状发作24h内入院（N=45852）,R,随机双盲安慰剂对照的22析因研究,氯吡格雷75mg/天 +ASA162mg/天 (n=22961),安慰剂匹配 + ASA162mg/天 (n=22891),主要终点：死亡、 再梗或卒中联合终点事件,双盲治疗直至出院或最多达4周,93%的患者心电图表现为ST 段抬高或束支传导阻滞,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,中国AMI患者应用氯吡格雷+ASA，28天死亡和复合缺血事件风险分别降低7%和9%,死亡相对危险降低7%,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,死亡/心梗/卒中相对危险降低9%,中国AMI患者应用氯吡格雷不增加出血风险,1.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.,氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。 大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）。 26%患者（n=11934）年龄70岁，高龄患者大出血风险无显著增加。,CLARITY研究氯吡格雷+ASA在接受溶栓的STEMI患者中疗效与安全性探索,2-8天,STEMI患者,症状发作12h内入院（N=3491）,R,国际多中心、随机、双盲、安慰剂 对照临床研究 两组患者： 联合阿司匹林剂量：首日150-325mg，并75-162mg/天维持 均接受溶栓治疗,氯吡格雷300mg负荷剂 + 75mg/天维持剂量 (n=1752),安慰剂匹配 (n=1739),主要终点：动脉闭塞、死亡、 再发心梗,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,氯吡格雷+ASA显著降低STEMI患者缺血风险,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,2-8天动脉闭塞/死亡/再梗,氯吡格雷+ASA组 15.0%,VS.,安慰剂+ASA组 21.7%,终点事件发生率,30天死亡/再梗/紧急血运重建,终点事件发生率,氯吡格雷+ASA组 14.1%,VS.,安慰剂+ASA组 11.6%,接受溶栓的STEMI患者应用氯吡格雷+ASA出血风险未见显著增加,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,CLARITY研究PCI亚组分析 探索STEMI患者PCI术前氯吡格雷预处理作用,中位时间 3.2天（1.7-5.5）,Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 11791189.,* 阿司匹林150325 mg (如果之前24小时内没有使用阿司匹林）负荷剂量 所有患者接受阿司匹林 75162 mg每天及其他标准治疗 # 有或无氯吡格雷负荷剂量,研究目的,研究终点,研究设计,主要终点为PCI 术后至随机分组后30天内发生心血管死亡、再梗阻或卒中的复合终点,旨在探讨行PCI术的STEMI患者，在标准治疗的基础上（包括小剂量ASA+溶栓剂），术前数小时至数周波立维预处理，较PCI术前即刻接受波立维治疗更能预防严重不良心血管事件发生,血管造影术 或至出院(28天）,溶栓剂 阿司匹林*,氯吡格雷负荷剂量300mg之后每天75mg （预处理组）,安慰剂 （无预处理组）,临床随访30天,开放标签 氯吡格雷治疗#,R,(n=933),(n=930),STEMI患者,CLARITY,PCI-CLARITY,PCI (n=1863),开放标签 氯吡格雷治疗#,中位时间 2.9天（0.5-5.2）,PCI-,氯吡格雷预处理显著降低STEMI患者30天缺血风险46%,Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232,.,入院时预处理组 34（3.6%）,VS.,入院时未预处理 58（6.2%）,终点事件发生率,PCI-,入院300mg+PCI术前300mgLD/75mg MD氯吡格雷显著降低STEMI患者30天缺血风险达50%,Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232,入院+PCI前均预处理 21/718（2.9%）,VS.,仅入院时预处理 37/718（5.2%）,终点事件发生率,入院300mg+PCI术前300mg波立维负荷剂量联合ASA治疗较PCI术前未给予预处理的患者，相对风险降低：,PCI-,STEMI患者PCI前应用氯吡格雷预处理安全性良好,1.Sabatine MS, JAMA ,2005;294(10):1224-32.,PCI-CLARITY研究证实, 与安慰剂组相比，氯吡格雷术前负荷剂量应用，不增加大或小出血风险。,PCI-,+,CLARITY和COMMIT-改写STEMI指南治疗策略 积累氯吡格雷用于溶栓、PCI患者良好疗效证据,CCS, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ,15;51(2):210-47. Van de Werf F, et al. Eur Heart J. 2008, 29(23):2909-45.,氯吡格雷+ASA在各类ACS患者中的治疗探索,氯吡格雷循证,NSTE-ACS,STEMI,CREDOPCI患者应用氯吡格雷+ASA最佳治疗方案探索,Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420,氯吡格雷组,安慰剂组,PCI,28 天,安慰剂,预处理,负荷剂量 氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,安慰剂,12 个月,R,研究目的,随机化后1年首次发生死亡、MI或卒中的复合终点 随机化后28天首次发生死亡、MI或急性血运重建的复合终点,研究终点,PCI患者在标准治疗（包括ASA）的基础上