肾上腺素受体抑制药.ppt

,南京医科大学,Lecture 4,第二篇,CHAPTER 9,刘 磊 药 理 学 系,肾上腺素受体阻断药 Adrenoceptor Blockers,传出神经系统药物,药理作用总的分析思路： “心平眼腺其中”心平眼腺其(PNS) 中(CNS) 解释： 心肌收缩力 心 心率 心律(自律性; 传导性; APD和ERP) 平:血管平滑肌(动脉和静脉)非血管平滑肌(消呼泌子) 眼：瞳孔、眼内压、调节(主要涉及3块:瞳孔开大肌、瞳孔括约肌、睫状肌) 腺：大量各处腺体(唾液腺和汗腺泪腺消呼等腺体) 其：其他 PNS支配的生理功能，如代谢等 中：CNS的作用(多涉及药物脂溶性和BBB),心输出量BP() (SBP),BP() （DBP）,肾上腺素受体分类、分布及生理功能,1-血管平滑肌(动静脉) 非血管平滑肌 (兴奋) 【皮肤粘膜(强烈)肾脏(显著)脑肝肠系膜等骨骼肌血管;冠脉】 2突触前膜(为主) 调节(负反馈) 突触后膜(较少,一般分析较少谈及) 作用复杂不清, CNS(脑) 中枢降血压 1-心脏(心肌窦房结等) 肾素(RAAS系统BP的体液调节) 2-仅在骨骼肌血管和冠脉平滑肌非血管平滑肌(呼消泌子) ,一对生死冤家？,掌握酚妥拉明()、普萘洛尔()等代表药物的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症 熟悉肾上腺素受体阻断药的分类 熟悉酚苄明的作用特点、临床应用及不良反应,大纲要求,概 述,许多药物干扰交感神经功能，所以对交感神经支配器官的生理功能有明显的作用。其中某些药物特别是在心血管疾病的治疗中很重要。 有些药物减少交感神经兴奋时NA的释放或抑制肾上腺素受体的激动，还有些药物通过抑制大脑交感神经传出冲动而抑制了交感神经活性（抗高血压药物章）。,能与肾上腺素受体结合， 而本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用， 却能阻断NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。,有亲和力,无内在活性,对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。,肾上腺素受体阻断药,分 类 代表药 1、受体阻断药 1、2受体阻断药 酚妥拉明、酚苄明 1受体阻断药 哌唑嗪 2 受体阻断药 育亨宾 （工具药） 2、受体阻断药 1、2受体阻断药 普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔;吲哚洛尔 1受体阻断药 阿替洛尔、美托洛尔;醋丁洛尔 2 受体阻断药 丁氧胺（工具药） 3、受体阻断药 拉贝洛尔、卡维地洛,Part 1 受体阻断药,1.按对受体的选择性： 对1和 2无选择性：酚妥拉明、酚苄明 选择性阻断1受体： 哌唑嗪 选择性阻断2受体： 育亨宾 2.按作用持续时间分： 短效类 长效类,为什么哌唑嗪用于治疗高血压,而酚妥拉明则不能？,未用药物 酚妥拉明 哌唑嗪,能选择性地与受体结合(妨碍NA、AD与受体结 合),拮抗肾上腺素升血压作用，并将肾上腺素的升 压作用翻转为降压作用,阻断与血管收缩有关的1受体 但不影响与血管舒张有关的2受体,肾上腺素作用的翻转？,Phentolamine Phenoxybenzamine,与受体结合力 氢键、离子键、 共价键 范得华引力,拟交感胺 可竞争对抗 难竞争对抗,作用时间 短效 长效,拮抗作用 弱 强,Difference between two drugs,图 短效（左，妥拉唑啉）和长效（右，酚苄明） 受体阻断药对NA收缩猫脾脏条的影响（自Bickerson） 横坐标：NA浓度；纵坐标，最大收缩的；图内为阻断药浓度,酚妥拉明（phentolamine） 妥拉唑啉 （tolazoline 阻断1和2 两受体，属竞争性拮抗。,一、短效类,1.扩张血管：小动脉、小静脉扩张外周阻力 扩静脉动脉（引起直立性低血压） 机制,阻断1 、2受体（大剂量） 直接扩张血管,药理作用,主要机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。,2.心脏兴奋：收缩 、心率 BP 反射性兴奋交感神经 机制：(-)2R促进NE释放激动1受体,兴奋心脏,阻滞K+通道 心肌细胞Ca 2+内流,药理作用,3.其它作用 拟胆碱作用(激动M受体):兴奋胃肠平滑肌;唾液腺和汗腺分泌增加 组胺样作用(激动H1,H2受体):胃酸分泌、皮肤潮红,药理作用,1.外周血管痉挛性疾病:如肢端动脉痉挛性病。 2.NA静脉滴注外漏: 酚妥拉明510mg 生理盐水 10ml 浸润注射。,临床应用,3.抗休克 目的:扩张血管,改善微循环,增加血液灌注。 增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。 注： 用药前必需补足血容量，适用于感染性、心源性和神经性休克。 与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,临床应用,4.急性心肌梗塞和顽固性充血性心力衰竭 机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低， 心力衰竭减轻。 5.嗜铬细胞瘤的诊断和可乐定突然停药后的抢救 嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。,临床应用,1.扩血管作用：体位性低血压 2.拟胆碱作用：胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐；诱发和加重溃疡，胃酸分泌增加。 3.反射性兴奋心脏作用：心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。,不良反应,注意事项 1. 缓慢注射或滴注 2. 胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,酚苄明(phenoxybenzamine ) 又名苯苄胺(dibenzyline) 作用强:与受体以共价键的形式结合，属非竞争性拮抗。,二、长 效 类,体内过程及其特点：,1. 起效慢，氯乙胺基乙撑亚胺 基才能与受体结合。 2. 口服吸收少，仅作IV.(刺激性) 3. 作用久：脂溶性大，缓慢释放，排泄慢,一次用药，可维持3-4天,扩张血管外周阻力血压 （以DBP降低明显，易致体位性低血压）； 2. 心率: 通过减压反射； 阻滞突触2R； 阻滞NE再摄取； 组胺样作用（高浓度）； 5羟色胺样作用（高浓度） ；,药理作用,1.外周血管痉挛； 2.抗休克：出血性、创伤性、感染性休克，（在补足血容量时用）； 3.嗜铬细胞瘤：不宜手术者或术前准备 4.前列腺增生所致排尿困难:(阻断前列腺或膀胱底部受体),临床应用,哌唑嗪（Prazosin） 用途： 1.治疗高血压 2.治疗前列腺增生引起的排尿困难。 特拉唑嗪（Trazosin） 特点：生物利用度高、作用时间长、 口服吸收 好,选择性1受体阻滞药,分类 1.按对受体的选择性分： 选择性阻断1； 阻断1和 2； 阻断（1和 2 ） 和受体 2. 按有无内在拟交感活性： 有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔 无内在拟交感活性：普萘洛尔 等 构效关系：基本结构有芳香基及乙胺基链,第二节 肾上腺素受体阻断药,本类药主 要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。受脂溶性高低及通过肝脏时的首关消除影响，生物利用度差异较大。,受体阻断药的药理学特征比较,药物 受体选择性 内在拟交感活性 首过消除() 生物利用度() t1/2(h) 普萘洛尔 1，2 0 6070 30 34 阿普洛尔 1，2 + 90 10 25 氧烯洛尔 1，2 + 4070 2460 23 吲哚洛尔 1，2 + 1020 90 34 美托洛尔 1 0 2560 4075 34 醋丁洛尔 1 + 30 2060 24 拉贝洛尔 1，2，1 + 60 2040 46,1. 受体阻断作用 (1)心脏：1-R阻断 心收缩力减弱，心率减慢，房室传导减慢，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,药理作用,(2)血管与血压 短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。 受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,药理作用,(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。 (4)代谢 糖原分解与、2受体激动有关， 受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。,药理作用,普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，但可延长胰岛素降血糖时间及血糖水平的恢复，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。,药理作用, 脂肪分解与1、3受体有关， 受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。 (5)肾素 受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,药理作用,2.膜稳定作用 (membrane stabilizing activity) 有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。,药理作用,3.内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA) 有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partial agonistic action),称为内在拟交感活性。,药理作用,1.心律失常 2.高血压 3.心绞痛 4.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。 5.甲状腺机能亢进 6.其他应用,临床应用,1. 诱发或加重支气管哮喘 2.抑制心脏功能 严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。 3.外周血管收缩或痉挛 4.停药反跳现象 突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。 5.其他反应 疲乏、失眠等,不良反应,普萘洛尔(propranolol,心得安） 特点： 1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25h。首关消除强，6070%；F仅为30%。 2.血红蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。 3.典型非选择性受体阻断药。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。 4.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安) 特点： 1.对1 2受体的作用强度比普萘洛尔强6倍。 2.可增加肾血流量,为肾功能不全者的首选药(如需要)。 3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 4.纳多洛尔在体内代不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t 1012h，每天给药一次。,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安） 特点： 1.对1 2受体的阻断作用最强。 2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。,吲哚洛尔(pindolol,心得静) 特点： 1. 受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。 2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。,艾司洛尔(esmolol) 特点： 1. 受体阻断作用较短，t 8min，但作用快，主