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文档简介

“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”,从标准剂量起,他汀剂量每增加一倍(单次服用),LDL-C水平约降低6%,与很多类别的药物不同,他汀类药物作用靶器官在肝脏,细胞膜 类固醇激素 维生素D 胆汁酸,(参与他汀 多效性),胆固醇合成和细胞内含量,“6”原则存在的原因: 肝脏对他汀摄取存在饱和效应,肠道吸收,单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度,他汀不能和HMG-CoA还原酶充分作用,形成“饱和效应”,Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.,Ference BA et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. article in press,from theory to practice?,肝脏对他汀摄取的饱和效应,增加药量,但疗效增加受限!,如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应?,蝴蝶效应: 微小的变化就有可能带来强大力量,一只南美洲亚马逊河流域热带雨林中的蝴蝶,偶尔扇动几下翅膀,可以在两周以后引起美国德克萨斯州的一场龙卷风。 这就是著名的蝴蝶效应理论,他提醒人类微小变化会带来强大力量,涡轮增压:不增加耗油量,提高功率达40%,涡轮增压发动机1.8T,2.2,涡轮增压原理:通过提高发动机进气量,从而提高发动机的功率和扭矩,涡轮增压优势:最大功率与未装增压器的时候相比可以增加40%,耗油量基本不增加,40%,40%,如何避免肝脏饱和效应 氟伐他汀缓释剂型的开发,胶体外层逐渐溶解,氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放,骨架片,摄入,外层为亲水聚合物,水合后形成胶体层,氟伐他汀缓释片:羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构,Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.,研发他汀缓释剂型的意义:突破他汀6原则,Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2001;23(2):177-92.,汇总分析: 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者 对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析,曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.岭南心血管病杂志. 2005;11(2): 98-103,中国人群研究: 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉综合症的研究,氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%, 40%患者降幅超过40%,中国人群降幅达43%,Head to Head 研究显示 氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当,1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2011. 2.2007年中国成人血脂异常治疗指南 3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2004;65:330-344,根据美国FDA2011年12月15日最新发布的他汀类药物相对降脂疗效统计数据,前瞻性、开放、随机、盲终点研究,纳入100例2型糖尿病患者,按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或阿托伐他汀20mg治疗3个月,36%,40%,荟萃分析: 坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件,Law MR et al. BMJ. 2003;326:1423.,治疗组 n=76,359 安慰剂组 n=71,962,长期应用,药物安全性很重要,氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性,Efficacy and Tolerability of Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With Other Statins Am J Cardiol 2008 评估在因肌肉不良事件不能耐受其它他汀 的患者中应用氟伐他汀治疗的耐受性,Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.,2406研究,接受他汀治疗的病人中,5%-10%的病人因为他汀引起的肌肉相关不良反应(MRSE)而不能得到有效的降脂治疗 PRIMO试验结论氟伐他汀缓释片出现肌肉症状的发生率最低,Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.,全球约有1.25-2.5百万患者因MRSE 而无法接受最有效的降脂治疗药物,2406研究的背景,Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.,既往其它他汀治疗发生MRSE的患者,5-周引导期饮食*,依折麦布10 mg + 氟伐他汀 XL安慰剂(n=66),氟伐他汀 XL 80 mg + 依折麦布安慰剂(n=69),氟伐他汀 XL 80 mg +依折麦布10 mg(n=64),0,12,4,8,周,hs-CRP,*引导期包括药物洗脱期和饮食稳定期(国家胆固醇教教育项目NCEP)I 期饮食。 MRSE包括,肌痛,肌肉痉挛,活动时无力,沉重感,乏力,肌酸肌酶3ULN.,洗脱/饮食,-1,AST/CK 合格性检测,2406研究的试验设计,Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.,2406:不能耐受其它他汀的高脂血症患者,95%能够耐受氟伐他汀缓释片治疗,Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.,2406研究者认为: 对氟伐他汀缓释片优良的耐受性做出贡献的是 缓释剂型带来的平稳的血药浓度,以及 氟伐他汀独特的CYP450 2C9代谢途径,Bellosta S et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,FAME研究氟伐他汀经独特途径代谢,不易与其它药物产生相互作用,避免血药浓度骤然升高,减少肌病发生风险,独特缓释剂型,避免肝脏对他汀 摄取的饱和作用,减少系统暴露50%,他汀与HMG-CoA还原酶充分接触,仅极少量进入循环系统,Short-Term Efficacy and Safety of Extended-Release Fluvastatin in a Large Cohort of Elderly Patients Am J Geriatr Cardiol 2003 评估在包括高龄患者在内的患者中 氟伐他汀治疗的安全性和耐受性,Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.,FAME研究,目的:评估氟伐他汀缓释片80mg治疗老年原发性 高胆固醇血症患者1年的疗效和安全性,Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.,1229例入选者 年龄:70-85岁 高胆固醇血症: 饮食干预后 TC 251mg/dL, TG 407 mg/dL, LDL-C 159mg/dL,氟伐他汀缓释片 80mg(n=607),安慰剂(n=622),治疗1年,2周的筛选期,随机分组,0、2和6周及每6个月随访1次,FAME研究的试验设计,Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.,FAME:氟伐他汀缓释片安全性与安慰剂相当,这项随机、双盲、安慰剂对照研究,是当前最大型 的已公布的他汀在老年人群中的研究之一 研究证明,氟伐他汀缓释片在老年原发性高胆固醇血症患者中有效且安全 该研究结果支持氟伐他汀缓释片80mg的安全性与氟伐他汀IR相似 氟伐他汀缓释片

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