mdr时代肠杆菌科细菌感染治疗策略课件

MDR时代肠杆菌科细菌感染 治疗策略,内 容,我们正处于MDR耐药时代； 产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？,2019/5/27,南昌大学第二附属医院,3,弗莱明 Sir Alexander Fleming 英国 伦敦大学 1881年-1955年,弗洛里 Sir Howard Walter Florey 英国 牛津大学 1898年-1968年,钱恩 Ernst Boris Chain 英国 牛津大学 1906年-1979年,20世纪40年代抗生素的问世,开创了抗感染治疗的新时代,抗感染治疗的昨天今天与明天,半个世纪后的今天，抗感染治疗没有变得越来越简单而是恰恰相反，人类抗感染治疗面临新的和更为严重的挑战,“The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.“,细菌的耐药,由此可见，细菌耐药是一种被人类强化的自然现象,恩格斯说过：“我们不要过分的陶醉于人类对自然界的胜利。对于每一次这样的胜利，自然界都报复了我们”,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2. /world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,“超级病菌” NDM-1挑动世界“神经”快速传播,我们已进入抗感染耐药时代,内 容,我们处于MDR耐药时代； 产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？,社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%,10,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,什么是ESBLs Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）,ESBLs（Extended Spectrum Beta-Lactamases）：超广谱-内酰胺酶。是细菌产生的一种酶。是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。 可以水解灭活：青霉素类、一二三四代头孢菌素（如头孢他啶、头孢哌酮等）和单环酰胺类（氨曲南等）抗生素。 对头孢唑林和哌拉西林耐药；对至少一种三代头孢菌素耐药；至少对一种氨基糖苷类抗生素耐药；对磺胺耐药；对酶抑制剂敏感 通常不水解：头霉素类（头孢西丁、头孢美唑等）和碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南等）。 ESBLs : TEM-3 to TEM-100; SHV-2 to SHV-36; CTX-M type ESBLs 质粒介导：,俞云松.中华医学杂志,2014,94:1847-1856,. ESBL的传播模式图 E. coli & Klebsiella spp,克雷伯菌,Plasmid transfer,大肠 or 克雷伯菌,产ESBL常见菌株,Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,Common ESBL ESBLs are rare in: producers:,产ESBLs细菌导致感染,血流感染 CAP、HAP 腹腔感染 尿路感染 中性粒细胞缺乏伴发热 颅内感染,俞云松.中华医学杂志,2014,94:1847-1856,质粒介导的：在细菌间广泛传播，导致多种细菌对抗生素耐药，临床可选抗生素有限； 很容易通过接合作用转移到其他菌株，与多重耐药有关； 如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。,ESBLs感染对临床治疗不利,产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率,产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者,治疗成功率,数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析,N=42,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用,产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍,治疗费用($US),(n=42),(n=99),(n=99),左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自Lautenbach E等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染延长住院时间,产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天,住院时间(天),Lee SY研究,9.7,基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间,Schwaber MJ研究,(n=42),(n=99),6.0,产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,我国 ESBL 流行情况 在当今处于东南亚“领头羊”地位,Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4,内 容,我们处于抗感染MDR耐药时代； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？,产ESBL肠杆菌感染高危因素-1,研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素,Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后,产ESBL肠杆菌感染高危因素-2,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,一项回顾性、病例对照研究，评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素,既往抗菌治疗（尤其是头孢菌素和青霉素治疗） 医院获得性感染 住院时间14天 入住ICU 插管（包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管） 机械通气,1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素评估,应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经天 3代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。,内 容,我们处于抗感染MDR耐药时代； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？,产ESBL肠杆菌感染,？,碳青霉烯类 头孢菌素类 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 替加环素等,可选药物,首选药物,哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选,治疗ESBL肠杆菌感染的抗生素选择,肠杆菌科细菌对碳青酶烯的敏感性高,头孢他啶,头孢噻肟,头孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉维酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,碳青霉烯,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,产 ESBLs 菌株碳青霉烯类敏感率最高,对产ESBL大肠埃希菌的体外抗菌活性比较,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较,起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌感染 患者的病死率,起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80%,14天病死率,数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感,N=85,下降80%,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究,(n=35),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%,非碳青霉烯类治疗患者病死率,-83%,百分比,碳青霉烯类单用或联合治疗，患者14天病死率下降83%,N=85,数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类的治疗地位,抗菌界的“飞机大炮”； 高效、广谱、耐酶，对需氧、厌氧菌均有很强大抗菌作用，几乎通杀G+、G-菌； 重症感染的“王牌”药物。,广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（如AmpC）高度稳定； 对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见； 对真菌无效； 嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌对其天然耐药； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。,碳青霉烯类抗生素的共同特点,碳青霉烯类抗菌药物分类,38,药物残存率,对肾脱氢肽酶稳定性比较,稳定性参数：AUC0-4h 安信=97% 美罗培南=50% 亚胺培南=12%,碳青霉烯药物体外抗菌活性比较,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37,碳青霉烯药物体外抗菌活性比较,2011年南方网数据,碳青霉烯对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性比较：安信敏感性优于其他碳青霉烯类抗菌药物。,碳青霉烯对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性比较：安信敏感性优于其他碳青霉烯类抗菌药物。,（安信）,（安信）,对肠杆菌科耐药菌抗菌活性比较,安信 （比阿培南）对产NDM-1肠杆菌科细菌的体外抗菌活性强于亚胺培南和美罗培南。,Ref：2012广州呼吸疾病研究所数据。,碳青霉烯耐药机制比较,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Katter