中医药联合化疗在晚期肺癌中临床研究题库.doc

受理编号申报学科肿瘤重点专科2014-2016年度江苏省中医药局科技项目申请书课题名称:中医药联合化疗在晚期肺癌中临床研究申 请 人：徐 行 所在单位：江苏省高邮市中医院地 址：江苏省高邮市通湖路1号邮政编码：225600邮政编码：225600电 话 真子信箱：申请日期 2014-11-18江苏省中医药局制填 表 说 明一、江苏省中医药局科技项目申请书(以下简称申请书)。二、申请书各项内容，应实事求是地逐项认真填写。表达要明确、严谨，字迹要清晰。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词须注出全称。如无该项内容请填“无”，各栏空格不够，均可加页。三、汉字请用国家公布的标准简化汉字，数字请用阿拉伯数字。申请书请采用A4规格打印。四、封面右上角的“受理编号”由我局填写。“申报学科”由申请者填写。“申报学科”指所申报学科的第一名称。五、研究经费以万元为单位，用阿拉伯数字表示，注意小数点。一、基本情况 研 究 课 题名称中医药联合化疗在中晚期肺癌中临床研究课题总经费 4.11 万元申请经费4.11 万元匹配经费 万元主题词中医中药申报学科名称1申报部门名称2研究工作起止年月2014年 12 月至 2016 年 12 月实验动物设施普通级 清洁级 SPF级所用实验室一级 二级 三级 省部重点 国家重点预期研究结果论文 著作 新观点 新学说 新理论 新方法 新方案 新药前期研究 新诊疗设备 其他_课 题 组 主 要 成 员序号姓名身份证号码学位职称所在单位课题中的分工研究时间(月年)签名徐士主任中医师高邮市中医医院主持研究朱海士主治医师高邮市中医医院参与研究胡玉士住院医师高邮市中医医院参与研究谢子士住院医师高邮市中医医院参与研究耿炎炎硕士住院医师高邮市中医医院参与研究总人数平均年龄男女高级中级初级其他院士博士后博士学士其他5人33岁4人1人I人1人3人3人2人承 担 单 位序号单位名称通讯地址及邮政编码单位性质1高邮市中医医院江苏省高邮市通湖路1号225600全民研 究 课 题 摘 要研究内容： 本项目主要立足于中医药设计治疗方案，探讨中医药在提高晚期肺癌中位生存期和生存质量等方面的作用。设立中药加化疗组、化疗组2组，采用随机、对照的研究方法，以期得到不同证型的晚期肺癌较为合理的治疗方案,从而为进一步对中医药在治疗肿瘤中奠定基础。研究方法： 将100例晚期肺癌患者，将其分成2组，每组均为50例，随机分为治疗组（中药加化疗）和对照组（单纯化疗）。 治疗组（50例）：通过四诊合参，将病人分为肺脾气虚、肺阴虚、气滞血瘀、痰热内阻、气阴两虚五种类型。 对照组（50例）：吉西他滨（健泽），8001200mg/m2，第1、8天；顺铂7580mg，分三天给予。21天为一周期，共2周期。二、课题组主要成员情况表第 1 申请人姓名徐行性别男职务肿瘤科主任联系电承担的任务撰写方案、主持研究、分配研究人员的研究任务，对研究过程的督促检查，发现问题及时纠正，提供必要的研究环境、时间和经费保障。电子信箱外语语种日语熟练程度 精通 熟练 一般主要工作简历个人简历：1986年9月-1991年7月 南京中医院大学中医系 读书1991年7月-1998年10月 高邮市中医医院 内科 住院医师1998年3月-1999年2月 江苏省肿瘤医院进修学习1998年10月-2005年8月 高邮市中医医院 主治中医师2002年10月-2003年9月 江苏省肿瘤医院进修学习2005年7月-现在 高邮市中医院 肿瘤科主任 放疗中心主任2005年8月-2011年8月 高邮市中医院 肿瘤科 副主任中医师2011年8月-现在 高邮市中医院 肿瘤科 主任中医师正在承担的其他科研项目(请列明任务来源、课题名称、研究起止年月、本人在该课题中的任务和分工)任务来源：江苏省中医药局（优秀中青年中医临床人才研修专项）课题名称：中医药联合放射治疗在食管癌中的临床研究研究时间：2012年7月18日至今任务和分工：撰写方案、主持研究、分配研究人员的研究任务，对研究过程的督促检查，发现问题及时纠正，提供必要的研究环境、时间和经费保障。以往研究工作成果(论文、著作目录及获学术奖励或已经研究开发的上市新药、获得的专利等情况)1与本课题相关的研究成果 清金益气汤治疗急性放射性肺炎42例临床观察2010年 卷 11 期 长春中医药大学学报 益肾解毒法防治顺铂肾损害的临床研究荣获2009年高邮市科技进步二等奖2其他领域的研究成果 滋阴清热解毒膏治疗放射性食管炎46例 内蒙古中医药2010年 29卷23 期 清热解毒化瘀方保留灌肠治疗放射性直肠炎40例 陕西中医2010年 31卷12期 丹红注射液和弥可保治疗奥沙利铂周围神经毒性42例 长春中医药大学学报2010年26卷5期(前五位课题组成员均需填写)三、立项依据（研究意义、国内外研究现状及分析；附主要参考文献，限10篇以内）研究意义：原发性支气管肺癌在当今世界上严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一。我国，肺癌的发病率和病死率近年来也呈现上升趋势，死亡率更居恶性肿瘤的首位1。由于肺癌的生物学行为复杂，使得临床上较大多数肺癌患者就诊时已失去了手术机会，并有易转移、易复发、预后差等特点2。临床主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、消瘦等症状，中医辨证属“肺积”、“肺壅”、“息贲”、“痞癖”等范畴。目前对该病的治疗大多采用手术、放疗、化疗、免疫及中医药治疗等综合措施，而中医药治疗更具特色。随之中医对肺癌发病机制认识逐步深入，临床疗效不断提高，尤其是中医在辨证论治、专方专药及其评定标准均取得了一定的进展，中医药治疗肺癌在稳定病灶、改善生存质量、延其生存时间、增敏减毒等方面均显示出优势。目前中医药疗法已成为治疗肺癌尤其是中晚期肺癌的重要方法之一，为深入研究中医药治疗肺癌规律化，提高临床疗效实质性研究。国内外研究现状及分析：现代医学认为,肿瘤的形成，是机体的一种细胞异常分化，其特点是无休止、无无序列分裂，并且具侵袭性和转移性。其原因归结为基因突变，免疫逃逸。中国肺癌流行病学认为本病发病与烟草暴露、室内空气污染、职业暴露密切相关3。目前对该病的治疗以手术、放疗、化疗为主，临床上取得了一定效果，特别是外科手术的不断进步，早期肺癌患者的5年生存率明显提高，但由于肿瘤细胞生长的隐匿性、侵袭性和转移性，临床就诊时绝大多数NSCLC患者已属、期失去手术机会，放化疗就成为主要的治疗手段。而微转移癌和癌细胞的异质性及先天或后天获得的耐药性，往往成为治疗失败的主要原因。放化疗虽然在杀灭、缩小肿瘤方面具有一定的作用，但也存在损伤人体正常功能、疗效不确定等弊端，或造成肿瘤的过分治疗，均不同程度地影响患者的生存质量，而目前西医又尚无较好的手段来解决这些问题。虽说分子靶向治疗药物成为近年来肿瘤治疗中的一大热点,新药层出不穷,相关的临床前和临床试验均显示出其单药或是与其他化疗药物联合应用的有效性,但由于其价格昂贵，且敏感性与有效率有限，目前临床上往往难以大规模推广。近年来，随着医学模式从单纯的生物模式进入生物-心理-社会医学模式，对晚期肺癌的治疗理念从追求清除病灶、提高近期疗效为主的攻击性疗法向提高患者的生存质量为前提的综合疗法方向发展，中医药通过辨证论治，对肺癌进行多靶点、多效应和个体化治疗，中西医结合综合疗法有可能最大程度地抑制肿瘤发展、提高患者生存质量并延长生命4。中医学认为肿瘤的实质为正气亏虚，邪毒入侵，阴阳失衡，气血失和，脏腑功能失调，气、血、津液不为常化，反聚而为湿，为饮，为血，为痰，结而成块，蕴而化毒。中医学里没有肺癌这一名称，属“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范畴，古又有“肺积”、“痞癖”、“息贲”、“肺壅”之称。在中医学文献中类似肺癌证候的记载不少。如素问“肺咳之状咳而喘息，甚至唾血而面浮气逆。”医学入门积聚门：“气不能作块成聚，块乃痰与食积、死血，有形之物，而成积聚癥瘕一也”。难经称：“肺之积，名曰息贲，在右胁下，复大如杯，久不己，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”明张景岳说：“劳嗽，声哑，声不能出或喘息气促者，此肺脏败也，必死。” 现代医家对肺癌的病因病机进一步深化和补充，多围绕虚、痰、瘀、毒等方面论述，主要有以下几点：(1)正气内虚 中医认为正气内虚，脏腑阴阳失调，是罹患肺癌的主要基础。此所谓“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”；(2)烟毒内蕴 清代顾松园认为“烟为辛热之魁”，长期吸烟，热灼津液，阴液内耗，致肺阴不足，加之烟毒之气内蕴，羁留肺窍，阻塞气道，而致痰湿瘀血凝结，形成瘤块。(3)邪毒侵肺 肺为娇脏，易为邪侵，工业废气、石棉及放射性物质等，致使肺气肃降失司，肺气郁滞不宣，进而血瘀不行，毒瘀互结，久而形成肿块。痰湿聚肺 脾为生痰之源，肺为贮痰之器，水湿痰浊内聚，痰贮肺络，肺气宣降失常，痰凝气滞，进而导致气血瘀阻，毒聚邪留，郁结胸中，肿块渐成5。值得一提的是，亦有不少医家依据素问生气通天论篇：“阳气者，若天与日，失其所折寿而不彰”、灵枢百病始生：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”及金匮要略：“病痰饮者，当以温药和之”等的论述，认为阳虚、寒积是肿瘤发病的重要因素，临床常用姜、附、桂等温热之剂，屡获奇效。目前，中医对肺癌的辨证论治尚无统一的标准，大多数医家将其分为肺脾气虚、气阴两虚、痰湿阻滞、气滞血瘀、阴阳两虚等证型。治疗上主张“扶正”与“祛邪”相结合的原则，以扶正为主，祛邪为辅，扶正重在补益肺脾肾，调整气血阴阳平衡，祛邪重在化痰软坚、清热解毒、活血化瘀、行气化滞。不易久用以毒攻毒、破气破血攻癌之品，以免耗伤正气。另据临床观察及资料分析，肺癌患者治疗时绝大多数都有郁闷寡欢的心理性格特征以及遭受严重打击或刺激的生活历史，故用理气解郁之法有时可收到奇效。中医辨证论治注重整体观念，以人为本,同时结合“三因制宜”的原则而施治，目前中医药治疗肺癌的临床资料繁多，积累了较丰富的经验，同时中医治疗肿瘤，追求阴阳平衡，正所谓：“阴平阳秘，精神乃治”，不再片面追求瘤体的缩小，而强调“带瘤生存”，更注重患者生活质量的改善，同时与现代医学各种诊疗技术相结合，互补所短。中医辨证论治本身作为一种多因素综合基础上的组方治疗，具有多靶点、全面兼顾和个体化治疗的优势。各种临床报道表明，中西医结合治疗优于单纯西医治疗，尤其在延长生存期、改善生活质量、缓解症状、提高机体免疫功能和降低手术及放化疗的副反应方面效果更加显著。中医药治疗疗效稳定、安全、经济，对某些在经济、体质、病情等方面不允许或不接受西医治疗者，单纯中医药治疗也大多能取得满意疗效。但是目前对于中晚期肺癌的中医药临床研究尚存在一些问题：（1）疗效评价标准不规范，中医药研究多局限于临床经验总结，缺乏统一能突出中医药治疗特点的疗效评定标准，中医治疗肿瘤不仅重视抑瘤率、生存率、死亡率等生物学指标，更重视症状和生活质量的改善，带瘤长期生存更是其特有长处，疗效标准应既能评价疗法的生物学改变，又能评价心理学和社会学的改变；（2）缺乏严谨合理的设计和严格的循证规范：不但随机对照试验资料极少，统计方法落后，且盲法应用较少，缺少对临床不良反应和预后终点的评价，尚未建立起充分反映自身学科特点的科学的辨证与临床疗效评价体系；（3）缺乏统一的肺癌证型及命名,无法开展肺癌证型客观化、微观化的研究；（4）中医药治疗肺癌临床医学文献的系统性评述和Meta分析研究较少，无法完成从经验医学向循证医学的转变；（5）剂型单一，科技含量低，量效关系的探索较少，不便于临床推广与患者使用；（6）中医药治疗肺癌的作用机制不明，特别是缺乏分子生物学的研究，比如对癌基因、抑癌基因的调控作用不明。立项依据： 肺癌的发病目前呈逐年上升的趋势, 鉴于我国目前的医疗现状，多数患者在明确诊断时已属晚期，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，由于肺癌的生物学行为复杂，使得临床上70 一80的肺癌患者就诊时已失去了手术机会，并有易转移、易复发、预后差等特点。从目前情况看，单纯西医治疗临床疗效并不满意，因此中晚期非小细胞肺癌的治疗就成为研究的热点。近年来众多学者相继报道，有中医药参与的综合治疗方案，肺癌的近期、远期疗效、生活质量等，均优于单纯西医治疗组。目前中药疗法已成为治疗肺癌尤其是中晚期肺癌的重要方法之一，发挥着越来越独到的作用。参照中华人民共和国卫生部医政司编中国常见恶性肿瘤诊治规范第六分册原发性支气管肺癌及中医内科学（王永炎，上海科学技术出版社，1998）中有关肺癌的分型标准，结合本科临床观察，认为肺脾气虚、肺阴虚 、气滞血瘀 、痰热内阻、气阴两虚是晚期肺癌患者中最为常见的五个类型，反映出中晚期肺癌往往存在着本虚标实、虚实夹杂的病理变化。对此，肺脾气虚以六君子汤合桔梗汤加减、肺阴虚以麦味地黄汤加减、气滞血瘀以四物汤合柴胡疏肝散加减、痰热内阻以二陈汤合千金苇茎汤加减、气阴两虚以沙参麦冬汤加减；化疗方案则选用目前疗效肯定的健泽、顺铂。临床观察证实，中药对延长生存期、提高生存质量、减轻放化疗的毒副反应等方面具有较好的治疗效果，配合化疗则成为一种较为理想的治疗方案。参考文献1 陈龙邦，刘掘坤循证肿瘤治疗学M郑州：河南医科大学出版社，2004：1452 高忠显，许树旭现代肿瘤诊断治疗学M北京：科学技术文献出版社，1997：2673邹小农.中国肺癌流行病学.中华肿瘤防治杂志，2007；14(12)：882-883.4王笑民，郁仁存，辛海等固本消瘤胶囊配合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究J癌症进展杂志，2004，2(6)：4554575王永炎.中医内科学M.上海：上海科学技术出版社，1998，56陈志峰,李成柱,刘少翔,侯浚,王济民.中医药治疗原发性非小细胞肺癌疗效的Meta分析J. 中医杂志. 1999(05)7李金瀚.中医药与化疗结合治疗肺癌临床观察J. 中国中西医结合杂志. 1996(03)8吴剑,刘勇.扶正抗癌汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察J. 中华中医药学刊. 2011(12)9苏晋梅,韩明权,黄海茵,龙为红,秦丽萍.中药联合化疗治疗晚期原发性非小细胞肺癌疗效分析J. 临床医药实践. 2006(06) （页面不敷，可加页5X）四、研究目标、可行性分析1研究目标：1.1 客观评价临床疗效，确立中西医结合治疗晚期肺癌的治疗方案。1.2通过研究受试对象的血常规、肝肾功能、癌胚抗原的变化，客观评价中西医结合方案对患者中位生存期、生活质量的影响。（限60字以内）2. 研究内容： 本课题从临床实际出发，结合国内外的最新研究成果，严格按照科研标准设计临床研究，对目前肺癌的治疗和研究具有重要的现实意义。可以客观评价中医药的疗效，可以进一步确立中医辨证论治在晚期肺癌综合治疗中的地位和作用，有助于筛选和比较治疗方案，有利于进一步完善肺癌中医的辨证分型；对于中医治疗肺癌的模式和方法的探索，使之更加适应临床，使癌症病人治疗回归人性化，具有重要的指导和实践意义。3 研究方法： 中医诊断标准（参照中华人民共和国卫生部医政司编中国常见恶性肿瘤诊治规范第六分册原发性支气管肺癌）1肺脾气虚证：久嗽痰稀、胸闷气短、神疲乏力、腹胀纳呆、浮肿便溏、舌质淡苔薄、边有齿痕、脉沉细。2肺阴虚证：咳嗽气短、干咳痰少、潮热盗汗、五心烦热、口干口渴、声音嘶哑、舌赤少苔、或舌体瘦小、苔薄、脉细数。3气滞血瘀证：咳嗽气短而不爽、气促胸闷、心胸刺痛或胀痛、痞块疼痛拒按、唇暗，舌紫暗或有瘀血斑、苔薄、脉弦或涩。4痰热阻肺证：痰多嗽重、痰黄黏稠、气憋胸闷、发热、纳呆、舌质红、苔厚腻或黄、脉弦滑或兼数。5气阴两虚证：咳嗽有痰或无痰、神疲乏力、汗出气短、口干发热、午后潮热、手足心热、有时心悸、舌质红苔薄或舌质胖有齿痕、脉细。 纳入标准：（1）符合上述中医辨证肺脾气虚、肺阴虚、气滞血瘀、痰热内阻、气阴两虚证患者；（2）病理类型为晚期非小细胞肺癌；（3）Kamofsky评分60分；（4）血常规、肝肾功能无明显异常，或估计能够耐受治疗；（5）心电图检查无明显异常，估计能够耐受治疗；（6）病人知情同意。 排除标准有化疗禁忌症不符合上述入选标准转移性肺癌及肺结核、肺脓肿等其他占位性病变；依从性较差或者无自知能力的精神病患者；合并有心血管、肾脏和造血系统等严重原发性疾病，以及精神病患者。 病例的剔除和脱落 未能按规定服药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效和安全性判断者； 观察中自然脱离，失访者； 受试者依从差、发生严重事件、并发症或对本药过敏者等，不宜继续接受试验的病例，以及自行退出者，均视为脱落。 技术路线：将100例晚期肺癌患者，将其分成2组，每组均为50例，随机分为治疗组（中药加化疗）和对照组（单纯化疗）。 治疗组（50例）：通过四诊合参，将病人分为肺脾气虚、肺阴虚、气滞血瘀、痰热内阻、气阴两虚五种类型。 肺脾气虚型：以六君子汤合桔梗汤加减（由党参、白术、茯苓、清半夏、陈皮、桔梗、苇茎、生苡仁、草河车、生黄芪、甘草等组成）煎汤口服，1/日，21天为一周期，共2周期，配合化疗，化疗方案同化疗组。 肺阴虚型：以麦味地黄汤加减（由麦冬、生地黄、牡丹皮、山萸肉、五味子、山药、泽泻、全瓜蒌、夏枯草、白英、白花蛇舌草等组成）煎汤口服，1/日，21天为一周期，共2周期，配合化疗，化疗方案同化疗组。 气滞血瘀型：以四物汤合柴胡疏肝散加减（由当归、赤芍、生地、川芎、柴胡、枳壳、白芍、陈皮、香附、甘草、桃仁、红花、仙鹤草等组成）煎汤口服，1/日，21天为一周期，共2周期，配合化疗，化疗方案同化疗组。 痰热内阻型：以二陈汤合千金苇茎汤加减（由陈皮、半夏、茯苓、苇茎、桃仁、冬瓜仁、白术、党参、生苡仁、杏仁、瓜蒌、黄芩、半枝莲、白花蛇舌草等组成）煎汤口服，1/日，21天为一周期，共2周期，配合化疗，化疗方案同化疗组。 气阴两虚型：以沙参麦冬汤加减（由生黄芪、沙参、麦门冬、玉竹、百合、元参、浙贝、杏仁、半枝莲、白花蛇舌草等组成）煎汤口服，1/日，21天为一周期，共2周期，配合化疗，化疗方案同化疗组。 对照组（50例）：吉西他滨（健泽），8001200mg/m2，第1、8天；顺铂7580mg，分三天给予。21天为一周期，共2周期。3.1可行性分析：3.1.1本课题所在科室成员具备临床科研和实验操作的能力和经验，有完成课题的技术条件。3.1.2本研究拟观测的指标已经过西医基础和临床研究证实具有相对稳定的临床意义。能客观反应病情变化情况。3.1.3本课题拟观测的指标，检验技术稳定，能够客观评价临床疗效。（页面不敷，可加页6X）4本课题拟解决的关键问题: 通过随机、对照的方法观察治疗前后患者症状的改善、瘤体缓解率、近期临床疗效、生活质量及血常规、肝肾功能、CEA的变化情况，客观评价中医药的治疗效果，推动中医辨证分型的合理性与规范性。5本课题的特色、创新点及预期研究结果 中医辨证论治注重整体观念，以人为本,同时结合“三因制宜”的原则而施治，目前中医药治疗肺癌的临床资料繁多，积累了较丰富的经验，同时中医治疗肿瘤，追求阴阳平衡，不再片面追求瘤体的缩小，而强调“带瘤生存”，更注重患者生活质量的改善，同时其本身作为一种多因素综合基础上的组方治疗，具有多靶点、全面兼顾和个体化治疗的优势。目前，放化疗是治疗中晚期肺癌的主要手段，但很多患者难以耐受其巨大的毒副作用，或虽勉强耐受，但病情控制率低，生活质量差，疗效远不尽人意。因此,急需寻求一种疗效确切，合理规范的治疗方案。拟通过临床实践，辨证运用中医药配合放化疗治疗中晚期肺癌，通过观察放化疗期间的临床效果，为中西医结合治疗肺癌提供临床依据，并通过本课题研究，进一步完善中晚期肺癌治疗方案。五、研究基础与工作条件1与本课题相关的以往研究工作摘要（只需列明题目、发表论文出处、第几完成单位、研究内容论点和创新点摘要。对应的详细资料需按要求纳入申请书附件中）清金益气汤治疗急性放射性肺炎42例临床观察2010年 26 卷 6 期 长春中医药大学学报 摘要 ：观察张锡纯清金益气汤治疗急性放射性肺炎的临床疗效。方法：将84例患者随机分为2组，治疗组42例用清金益气汤配合西药治疗，对照组42例单纯西药治疗，观察临床疗效。结果：与对照组比较，治疗组近期临床疗效、胸片疗效及生存质量明显优于对照组(P005)。结论：清金益气汤治疗急性放射性肺炎有一定治疗作用，与西药联合应用有增效作用，提高了患者的生活质量。 益肾解毒法防治顺铂肾损害的临床研究摘要：观察益肾解毒法防治顺铂致早期肾损害的疗效。方法将观察患者随机分为观察组(含顺铂化疗方案+益肾解毒法)和对照组(含顺铂化疗方案)，观察顺铂化疗期间尿微量白蛋白与肌酐的比值(MABC)、尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶与肌酐的比值(NAGC)及血BUN、SCr的变化。于化疗前和化疗开始后第14天各检查1次。试验期为2个周期，每周期4周。结果两组治疗开始后14d与治疗前的MABC、NAGC差值相比，差异显著(P0.01、P005)，观察组优于对照组，第1周期和第2周期结果相似(P001、P005)。结论中药益肾解毒法对顺铂引起的早期肾损害有明显的防治作用。 2本课题将使用的主要科研设备、仪器、试剂、实验动物等条件名称规格产地生产商操作部门备注（页面不敷，可加页8X）六、实施计划、考核指标 总经费： 万元时间安排研究内容(分期目标)考核指标经费预算1. 入院前全面评估2. 中药联合化疗组（分别2、4、6各评估一次）3. 单纯化疗组（分别2、4、6各评估一次）4. 治疗完成后综合评价卡洛夫斯基（Karnorfsky）、一般状况、症状与体