《调血脂药物》PPT课件.ppt

第七节 调血脂药物 Lipid Regulators,高血脂 发福? 心脑血管疾病 肥胖 使仪态不美，丧失自信 严重危及生命健康,概 述,1、血脂：胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白 2、脂蛋白： 乳麋微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL) VLDL、LDL -引起动脉粥样硬化 HDL-有利于防止动脉粥样硬化,3、高血脂症: 胆固醇5.7mmol/L 甘油三脂1.7mmol/L 动脉粥样硬化-冠心病、中风 50%,通过阻断内源性胆固醇的生物合成或促进胆固醇、甘油三酯的代谢，达到降低两者在血浆中的浓度的目的。,1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑，呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。 2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部位，不痛不痒。 3 .手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。,4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。 5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。 6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。,调血脂药物分类 （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 植物固醇类 胆汁酸结合树脂 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 苯氧乙酸酯类,降胆固醇类药物作用机制和部位,降甘油三酯类药物作用机制和部位,主要学习内容 一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 苯氧烷酸类药物 吉非罗齐 三、烟酸及其衍生物 烟酸,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 ,洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。,限速酶,内源性胆固醇在细胞质中完成 由乙酸经26步生物合成,洛伐他丁 Lovastatin Lovastatin,1S-1 (R),3 ,7 ,8 (2S,4S)8 -2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯,Discovery,20世纪50-60年代,胆固醇是引发冠心病的主要危险因子,1971年，Akira Endo,因许多微生物生长需要胆固醇，假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量,1976年，康帕定（Compactin，美伐他汀）,桔青霉菌的培养提取物 抑制HMG-COA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,红曲霉素，土曲霉素培养液 1980年，临床实验 1987年，上市,1978年，Lovastatin （洛伐他丁）默克,得到Compactin的活性代谢物普伐他汀 Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin 对药物的疗效和作用机制进行了研究,1998销售排行 2 辛伐他丁3976.1（M$) 7 阿托伐他丁钙2200.0（M$) 11 普伐他丁钠1643.0（M$) 33 普伐他丁940.0（M$) 45 洛伐他丁745.0（M$),重磅炸弹！,2004年，该类药物全球销售量200亿美元,理化性质 1、氧化 Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物,理化性质 P156,2、水解 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,体内活化 Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,药理作用 可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高 能显著降低LDL水平 并能提高血浆中HDL水平,作用机制 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少,Lovastatin的构效关系,以乙基为好，可为乙烯基,侧链酸改变，活性保持,甲基可以用-OH等代替，保持活性,可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换,活性必需,同类药 ：辛伐他汀,Merck,同类药：普伐他丁,发展方向 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应 化学结构复杂异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 寻找提升HDL的药物（预防+治疗！）,暂停销售西立伐他汀钠 “拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐” 同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,苯氧基烷酸类：氯贝丁脂、吉非罗齐 烟酸类：烟酸、阿苷莫司 胆汁酸结合树脂类：考来烯胺 甲状腺素类：左旋甲状腺素,吉非罗齐 Gemfibrozil,化学名:2,2-二甲基-5-（2,5-二甲苯基氧基）戊酸，又名吉非贝齐,发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,idea 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,数百个芳氧乙酸衍生物,筛选,Clofibrate氯贝丁酯,不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用,数以百计的苯氧基烷酸类衍生物,Gemfibrozil吉非罗齐,非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,吸收和代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出,合成,丙二酸二乙酯合成法,Gemfibrozil 的构效关系,苯环2,5位或3,5位以甲基、甲氧基、氯双取代,有强降甘油三酯作用，双甲基取代作用最强,三甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱,短链脂肪酸或其酯为活性必需,碳链以含三个以上碳原子为佳,此碳原子上有双甲基取代，降脂作用最强,三、烟酸及其衍生物 烟酸 Nicotinic acid,化学名：吡啶-3-羧酸,发现 烟酸类维生素 维生素B5或维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关,作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白