新gold我们如何认识copd急性加重课件

面对GOLD 2011 我们如何深刻认识COPD急性加重,GOLD 2011年修订版突出AECOPD的重要性,1.GOLD首次将急性加重写入COPD的定义,定义： COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,2. COPD治疗目标之一：减少AECOPD的发作,COPD的治疗目标包括两个方面： 一：迅速缓解患者的症状和减轻患者的临床表现； 二: 降低患者未来健康恶化的风险， 例如：反复发作的AECOPD。 临床医师注意关注COPD患者的短期治疗效应和长期治疗效应。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P21,3.修改重点之二: COPD严重程度的分级中加入AECOPD风险的评估 -首次把急性加重写入评估项目。 旧版本GOLD 用简单方法对COPD的严重程度分期 - 根据FEV1 进行COPD分期。 COPD临床特点与GOLD不同分期的关系: 急性加重风险的水平、住院和死亡等。 修订版保留了COPD的肺功能分级系统，因 FEV1 仍是预测未来风险的重要因素。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P14,15,症状评估：采用COPD评估测试（CAT）或改良MRC呼吸困难指数； 气流受限程度：采用肺功能严重度分级，即占预计值80%、50%、30%为分级标准； 评估急性加重的风险：采用急性加重病史和肺功能评估，上一年发生 2次或以上的急性加重、或 FEV1 50% 预计值提示风险增加；需要正确评估合并症并给予恰当的治疗。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P13,14,面对GOLD2011，对COPD急性加重的认识: 急性加重的危害 急性加重的定义、诊断 急性加重的危险因素及既往急性加重史对于预测 未来风险的作用 COPD急性加重的治疗,SRD-2012-SS-01-1044,COPD急性加重的危害,急性加重 导致:,生活质量 下降,症状恶化,肺功能 减退加速,死亡率升高,经济负担 加重,气道炎症 加重,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2011）,SRD-2012-SS-01-1044,9,频繁的急性加重，加剧COPD炎症 COPD急性加重频次与IL-6和IL-8水平相关,Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-120,前一年有急性加重频次,前一年有急性加重频次,SRD-2012-SS-01-1044,Framingham研究: FEV1下降的自然病程,共计4391名子代个体 基线年龄13-71岁 中位随访时间23年 结果显示，FEV1下降值： HCS男性为32.5mL， 女性为17.1mL； UCS男性为42.3mL， 女性为30.7mL。,Kohansal R-AJRCCM 2009;180:310,一项对Framingham子代人群的分析,FEV1平均值（以占25岁时FEV1值百分比表示）随年龄变化的曲线图,*与NS相比，P0.05；#与HCS相比， P0.05。,男性,女性,10,NS*：从未吸烟的健康者,HCS：持续吸烟的健康者,UCS*#：持续吸烟的非健康者,NS*：从未吸烟的健康者,HCS：持续吸烟的健康者,UCS*#：持续吸烟的非健康者,历时6年，由全球42个国家，444个研究中心的6112名患者参加的,针对中、重度COPD患者生存状态的研究,TOwards a Revolution in COPD Health 迈向COPD健康的变革,TORCH: 急性加重率和 FEV1 下降速率 （所有治疗组）,n=1735,n=1862,n=1306,对吸烟状态、性别、 基线FEV1、 地区、 BMI 、既往急性加重、治疗、时间、时间-治疗和协变量-时间进行校正。,FEV1的下降速率 （毫升/年）,Celli BR, et al. AJRCCM. 2008; 178: 332-338.,每年急性加重的次数,0,Donaldson GC, et al. Thorax 2002; 57:847-852,对109例COPD患者为期4年的研究，分析急性加重对肺功能的影响。 基线FEV1中位值= 1.00 L,频繁的COPD急性加重加速疾病进展,FEV1年下降率： 频发加重，每年下降 4.22% 非频发加重，每年下降3.59% FEV1年下降值： 频发加重，每年下降 40.1mL 非频发加重，每年下降32.1mL 二者相差 8.0 mL/year,急性加重对6分钟步行距离的影响,月,6,12,24,基线,急性加重,急性加重者,非急性加重者,Cote CG,et al. Chest 2007;131;696-704,6分钟 步行距离 (m),SRD-2012-SS-01-1044,频繁发生急性加重的患者， 生活质量更差,无,1次, 2次,FEV150%,FEV150%,所有,P=0.0132,P=0.2448,P=0.1346,P=0.0231,P=0.329,P=0.017,Llor C et al, Int J Clin Pract 2008;62(4):585592,急性加重导致生活质量恶化,肺功能分级不能预测生活质量,SRD-2012-SS-01-1044,30,35,40,45,50,55,60,SGRQ 评分,4 周,12 周,26 周,65,没有进一步的急性加重,基线 （因急性加重就诊时,第4周与26周的评分差为6.5分）,Spencer S, Jones PW.et al. Thorax 2003;58:589-593,COPD 急性加重后健康状况的改变,SRD-2012-SS-01-1044,发生急性加重的患者更可能 出现抑郁焦虑,Abstract, ERS 2009,SRD-2012-SS-01-1044,抑郁和COPD急性加重频率,Quint KJ, et al. ERJ 2008;32:53-60,p = 0.03,SRD-2012-SS-01-1044,急性加重频率与心肌梗死 Donaldson et al Chest 2010,来自THIN GP 数据库的数据,心肌梗死（每100例患者/年）,急性加重 （每年需处方抗生素和激素的急性加重次数）,Donaldson GC, et al. Chest 2010;137:1091-1097.,急性加重发生更频繁，程度更严重， 均会增加患者的死亡风险,20,Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.,急性加重对疾病进展的影响,Hansel T, Barnes PG, et al. Lancet 2009;374:744-755,SRD-2012-SS-01-1044,SRD-2012-SS-01-1044,SRD-2012-SS-01-1044,面对GOLD2011，我们对COPD急性加重的认识: 急性加重的危害 急性加重的定义、诊断 急性加重的危险因素及发病机制 既往急性加重史对于预测未来风险的作用 COPD急性加重的治疗,目前主要的关于急性加重的定义方法,基于“Event-Based”所定义的急性加重 基于“Symptom-Based”所定义的急性加重,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-1268.,“Event-Based”所定义的急性加重,此类定义方法较为直接，易于统计，常用于COPD的临床研究 （ 如ISOLDE/TRISTAN研究中将急性加重定义为“worsening of resp. symptoms requiring antibiotics or oral steroids”） 受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性 有研究发现，此类定义方法可能低估了COPD患者的急性加重频率,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-1268.,现状: 有50%的急性加重未被报告 导致医生低估患者的未来风险,Seemungal AR. et al. AJRCCM. 1998:157:1418-1422,50% 未向研究小组报告（未报告的急性加重）,现状：未报告急性加重的COPD患者 症状发生情况不容乐观,Langsetmo L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:396-401.,“Symptom-Based”所定义的急性加重,从“患者报告的结果（patient-reported outcomes, PROs）”的角度出发，基于患者症状的变化 通过回顾分析患者症状日记卡，发现尚未报告的COPD急性加重,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-1268.,GOLD2011 COPD急性加重定义,是指在COPD自然病程中发生的事件，特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围，为急性发作，可能需要改变常规药物治疗。 GOLD 2006版,是一种急性事件，特征为患者的呼吸症状加重，超过日常的波动范围，且导致药物治疗的改变。 GOLD 2011修订版,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2011）,SRD-2012-SS-01-1044,GOLD2011 COPD急性加重诊断,急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现： 患者主诉症状（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰） 发生急性改变，超过日常波动范围。,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).,SRD-2012-SS-01-1044,面对GOLD2011，我们对COPD急性加重的认识: 急性加重的危害 急性加重的定义、诊断 急性加重的危险因素,既往急性加重史对于预测未来风险的作用 COPD急性加重的治疗,Medical Information E-newsletter ECLIPSE研究特刊 Jan 2011,前 言 ECLIPSE（纵向评价COPD以确定预测性替代终点）研究是2008年启动的大规模国际多中心临床研究。该研究采用前瞻性的方法，试图更好地描述COPD的各个亚型并能够确定预测其疾病进展的生物标志物。这是近年最重要的关于COPD的研究之一，引起国内外呼吸疾病领域医生和研究人员的广泛关注。,ECLIPSE研究介绍,ECLIPSE研究介绍 1纵向评价COPD以确定预测性替代终点(ECLIPSE) COPD是一种复杂的疾病，目前对这种疾病的了解还不全面。FEV1已经被用于COPD的诊断和分期，但人们认为这是一个粗略的指标，对于短期内的变化不敏感。 ECLIPSE研究是一项为期3年的纵向研究，有4个目的： 1）确定与临床相关的COPD亚型； 2）确定这些亚型中能够预测疾病进展的参数； 3）研究与COPD亚型相关且能够预测疾病进展的生物标志 物； 4）确定不仅与临床COPD亚型相关而且能够预测疾病进展的新遗传性因素和/或生物标志物。,ECLIPSE研究招募2180例慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）II-IV级的COPD受试者、343例吸烟和223例不吸烟的对照受试者。基线时、3个月后、6个月后及此后每6个月1次进行研究性检查。 评估内容: 肺功能指标（肺功能检测，脉冲振荡法和体积描记法）、胸部CT、生物标志物检测（血液、痰、尿液和呼气冷凝液）、人体阻抗、静息氧饱和度和6分钟步行距离。 纵向评价COPD以确定预测性替代终点是旨在更好地描述COPD的各个亚型并确定能够预测COPD进展的生物标志物的最大规模的研究。 Eur Respir J. 2008 Apr;31(4):869-73. Epub 2008 Jan 23.,ECLIPSE研究结果,1慢性阻塞性肺疾病中体重的全基因组关联分析Am J Respir Cell Mol Biol. 2010 Oct 29 2全基因组关联研究发现BICD1是肺气肿的易感基因Am J Respir Crit Care Med. 2010 Aug 27. 3全基因组关联研究确定的基因位点影响COPD的疾病相关表型Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 23. 4. ECLIPSE队列研究中COPD的多样性特征Respir Res. 2010 Sep 10;11:122. 5ECLIPSE 队列研究中对COPD生物标志物血清CC-16的评价Thorax. 2008 Dec;63(12):1058-63. Epub 2008 Aug 29. 6表面活性蛋白D的多态性与COPD相关Am J Respir Cell Mol Biol. 2010 May 6. 7痰液中性粒细胞作为COPD的生物标志物：ECLIPSE 研究的发现Respir Res. 2010 Jun 15;11:77. 8COPD患者6分钟步行距离试验结果不佳的决定因素：ECLIPSE队列研究Respir Med. 2010 Jun;104(6):849-57. Epub 2010 May 14. 9慢性阻塞性肺疾病中的急性加重易感性N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38. 10. ECLIPSE队列研究中抑郁症的决定因素分析Am J Respir Crit Care Med. 2010 Oct 1.,炎性标识物可预测COPD急性加重的风险,*炎性标识物变化的增加值为其log对数量表上1SD CRP：C反应蛋白；CCL18：趋化因子配体18；SP-D：表面活性物质蛋白D,Hurst JR, et al. NEJM 2010;363:1128-1138 (ECLIPSE study),ECLIPSE研究分析2138例COPD患者随访第一年发生急性加重的单变量Logistic回归分析,基线炎性标识物水平较高的患者，在随访中发生急性加重风险也越大.,35,. ECLIPSE研究结果 9.慢性阻塞性肺疾病中的急性加重易感性,背景： 虽然我们知道急性加重是COPD的重要事件，但是我们对急性加重发生率、决定因素及其影响的了解还不全面。在一个大规模观察性队列研究中，我们检验了这一假设：COPD有一个与疾病严重程度无关的频繁急性加重的表型。 方法： 在参加纵向评价COPD以确定预测性替代终点（ECLIPSE）研究的2138例患者中，我们分析了急性加重的频率和相关因素。急性加重的定义是需要使用抗生素或糖皮质激素（或两者联用）的事件，或需要住院的事件（重度急性加重）。本研究观察了3年期间的急性加重频率。 N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.,出现呼吸症状的患者，更可能发生急性加重,*vs. 无；*vs. 低度； vs. 无。,Abstract, ERS 2009,CCQ：Clinical COPD Questionnaire,持续咳嗽、咳痰的COPD患者 急性加重发作的可能性更高,Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.,既往无急性加重的患者 在随访1年时也有40% 发生急性加重的情况 ECLIPSE研究,ECLIPSE study, 2009 ATS,既往1年的急性加重情况（次数）,既往1年无AE 随访1年时 40%有AE, 60%无AE,Exacerbations in following year,第1年,第2年,第3年,Hurst J.R. et al ECLIPSE N Engl J Med 2010; 363:1128-1138,基于患者的 风险估测,无急性加重的患者 有1次急性加重的患者 2次急性加重的患者,ECLIPSE研究: 急性加重病史可以更好的预测未来急性加重风险,SRD-2012-SS-01-1044,2138例患者 第1年2次AE的, 第2年仍60 %2次AE, 第3年仍约71%2次AE. 第1年无AE, 第2年 60%仍无AE, 第3年约74%仍无AE. 这种频繁急性加重的表型 在3年内相对稳定.,既往急性加重频次能预测将来急性加重的频次,在第1年和第2年有频繁发生急性加重的患者中，有71%在第3年出现频繁的急性加重 在第1年和第2年没有发生急性加重的患者中，有74%在第3年没有急性加重,Hurst JR, et al. NEJM 2010;363:1128-1138 (ECLIPSE study),41,与急性加重频率增加的相关因素,Hurst JR et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138,结果,1.随着COPD严重度的升高，急性加重更为频繁也更严重. 2.第一年随访期内的急性加重率为：2级COPD（根据慢性阻塞性肺病全球倡议GOLD标准确定的分级）患者中0.85次/人，3级患者1.34次/人，4级患者2.00次/人。 3.22%的2级患者、33%的3级患者和47%的4级患者有频繁发作的急性加重（第一年随访期内2次或2次以上）。各个GOLD分级内，预测急性加重的最佳因素是急性加重的病史。 4.这种频繁急性加重的表型在3年内相对稳定，可以根据患者对既往治疗事件的回忆进行预测。 5.除了与更严重的疾病和既往急性加重之间的相关以外，这种表型与胃食道返流或烧心感病史、生活质量较差及白细胞计数升高有独立的相关性。 N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38. ,结论,虽然急性加重随着COPD的进展会更为频繁也更严重，但是急性加重的发生率似乎反映了一种独立的易感性表型。这对于在COPD各级严重度范围内制定预防急性加重的策略有重要意义。,面对GOLD2011，我们对COPD急性加重的认识: 急性加重的危害 急性加重的定义、诊断 急性加重的危险因素及既往急性加重史对于预测未来风险的作用 COPD急性加重的预防,COPD急性加重之本质 在慢性炎症基础上发生的急性炎症加重,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796 Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。,全身性炎症,支气管狭窄； 水肿；痰液,呼气性气流受限,心血管疾病,动态性肺过度充气,病毒,46,x,x,风险（气流受限GOLD分级）,1,2,3,4,2次或以上 1 0,风险（急性加重史）,mMRC 0-1 CAT 10,mMRC 2+ CAT 10+,症状（mMRC 或 CAT 评分）,COPD 临床评估 - 2011年GOLD,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P15,18,COPD 评估测试问卷（CAT）网站：www.CAT,症状 （m MRC or CAT）,GOLD 2011 COPD综合评估系统,Adapted from Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).,mMRC 2 CAT 10,mMRC 2 CAT 10,风险（气流受限GOLD分级）,风险（急性加重史）,SRD-2012-SS-01-1044,GOLD 2011: COPD急性加重的治疗目标,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).,COPD急性加重的治疗目标包括最大程度降低当前急性加重的影响，并预防未来可能发生的急性加重！ COPD急性加重期的处理 COPD急性加重的预防,COPD急性加重期的处理,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).,COPD稳定期治疗对急性加重的预防作用,炎症反应为COPD的发病机制之一。急性加重是在COPD慢性炎症的基础上发生的急性炎症加重。 COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。 只有控制好COPD稳定期炎症，才能有效预防急性加重。,SI Rennard, et al. Proc Am Thorac Soc2007;4;583 Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,SRD-2012-SS-01-1044,ICS有效预防急性加重,Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312,ICS预防COPD急性加重作用临床试验的meta分析,对6个随机、安慰剂对照，涵盖1741例患者，随访期至少6个月，观察ICS预防COPD急性加重作用的临床试验 进行meta分析，吸入激素使COPD急性加重减少24%(95%CI, 20%-28%)。,LABA有效预防急性加重,Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312,LABA预防COPD急性加重作用临床试验的meta分析,对9个随机、安慰剂对照，4198例患者，随访期至少3个月，观察LABA预防COPD急性加重作用的临床试验 进行meta分析，LABA使COPD急性加重减少21%(95%CI, 10%-31%)。,SAL预防急性加重的原因,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796,现有临床证据支持LABA在降低COPD急性加重方面的有益作用，这种作用可能源于： 肾上腺能受体激动剂抑制血浆渗出和中性粒细胞迁移 减少粘附分子表达 然而，更可能的作用路径是与ICS协同作用于气道炎症细胞。,既然单用支气管扩张剂和单用吸入激素均能预防急性加重，那么两者联合治疗可能比单用其中一种药物有更好预防急性加重的作用。,舒利迭: 双效协同，具有更广泛抗炎作用,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-743.,140位中重度COPD的当前和既往吸烟者(平均年龄, 64 yr)随机双盲，为期3个月的活检研究，试验前1周 支气管活检，研究第三个月再次活检，进行对比舒利迭bid (n=67,平均FEV1 58.4%，可逆性3.9%)和 安慰剂 bid (n=73,平均FEV1 59.3%，可逆性3.9%) 从基线到终点的变化率在舒利迭 组和安慰剂组间的比较， 舒利迭 组的CD8+, CD4+, CD45+, 肥大细胞和 (TNF)-a mRNA 细胞显著降低。(IFN)-g mRNA+细胞也有降低 的趋势，但没有达到显著统计学意义，按变化的绝对值计算，有显著统计学意义 (p=0.03)。,-29.36 (-57.8 -0.9),-31.68 (-61.1 -2.3),支气管粘膜活检标本中 的CD8+T淋巴细胞,支气管粘膜活检标本中 的巨噬细胞,舒利迭 -FP P=0.01,舒利迭 -安慰剂 P0.001,FP-安慰剂,舒利迭 -FP P=0.04,舒利迭 -安慰剂 P0.03,FP-安慰剂,FP=丙酸氟替卡松,-53.4 (-96 -9),-98.05 (-143.1 -53.0),-44.67 (-90.0 1.6),20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160,治疗差异(95% CI),治疗差异(95% CI),40 30 20 10 -0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70,-2.32 (-32.5 -27.8),舒利迭: 双效协同，具有更强的 抗局部炎症作用,Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943,舒利迭治疗3月，显著改善炎症同时， 显著减少急性加重,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-743.,59,Zheng JP et al. Chest 2007;132:1756-1763,舒利迭治疗6月，显著减少急性加重 中国注册临床研究,舒利迭治疗1年，显著减少急性加重 TRISTAN研究,*P 0.001 vs 安慰剂; P 0.002 vs 安慰剂;,Calverley P.et al. Lancet 2003;361:449-456. Calverley PMA. Int J COPD. 2006;1(3):209-218.,安慰剂,沙美特罗 50 g bd,氟替卡松 500 g bd,沙美特罗/氟替卡松 50/500 g bd,所有患者,FEV1 预计值50% 的患者,需口服激素的急性加重,需口服激素的急性加重,TRISTAN研究研究背景：,Calverley等的里程碑式TRISTAN (皮质类固醇激素和长效2激动剂试验)研究，首次探讨了沙美特罗(沙美特罗)与丙酸氟替卡松 (氟替卡松)对 COPD的治疗作用。 1465例患者随机分组，接受安慰剂(n=361), 沙美特罗(50mg bd, n=372), 丙酸氟替卡松(500mg bd, n=374)或沙美特罗/丙酸氟替卡松 (50/500mg bd, n=358). 与安慰剂相比，所有活性药物治疗组急性加重的次数都显著减少，需要用口服皮质激素 (OCS)治疗的急性加重次数也显著减少。 与安慰剂相比， 沙美特罗/氟替卡松治疗组的急性加重发生率降低了 25% (p0.0001)，沙美特罗治疗组的急性加重发生率降低了20% (p=0.0027)，丙酸氟替卡松治疗组的急性加重发生率降低 19% (p=0.0033)。 重度 COPD患者 (1秒钟最大呼气量FEV150%预计值)中，与安慰剂相比，沙美特罗/氟替卡松, 沙美特罗和氟替卡松都显著降低了中重度急性加重的发生率。联合治疗组患者与安慰剂组相比，急性加重的发生率降低了30%。 需要OCS的患者中，联合治疗比单用沙美特罗更有效。需要OCS治疗的急性加重发作，与安慰剂组相比，联合治疗组降低了39% (p0.0001), 沙美特罗治疗组降低了29% (p=0.0003)，丙酸氟替卡松治疗组降低了 34% (p=0.0001)。 需要用OCS的重度COPD (50% FEV1)患者中，联合治疗比单用沙美特罗更有效。该亚组患者中，需要OCS的急性加重发生率降低了 43%。2 References Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined 沙美特罗eterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: A rando