口服降糖药的策略进展ppt课件

口服降糖药物的治疗策略,内 容,糖尿病概述 口服降糖药物的使用 低血糖及其处理,我国几次糖尿病流行病学调查情况,1. 全国糖尿病研究协作组调查研究组.全国14省市30万人口中国糖尿病调查报告. 中华内科杂志1981;20:678-83. 2. Group NDPaCC. Prevalence of diabetes and its risk factors in China 1994. Diabetes Care 1997;20:1664-9 3. 李立明，饶克勤，孔灵芝，等。中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84,糖尿病患病率随年龄增加而增加 （2002年全国营养调查结果）,中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84,我国糖尿病流行情况有以下特点：,在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它类型糖尿病仅占0.7% 经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关：流行病学研究发现，人均年收入高低与糖尿病的患病率密切相关。同时，中心城市和发达地区患病率显著高于欠发达地区 国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料，从临床工作中发现，20岁以下的人群2型糖尿病患病率显著增加,IFG空腹血糖减损;IGT糖耐量减损;IPH单纯负荷后高血糖,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,T2DM,NGT,糖尿病的诊断标准 静脉血 ,糖尿病的管理： 血糖控制应重视血糖总体达标,Diet,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,2型糖尿病的药物治疗-血糖达标,内 容,糖尿病概述 口服降糖药物的使用 低血糖及其处理,口服降糖药的作用部位,磺脲类 格列奈,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,Michael T.et al.Clinical Medicine 65(3):385-411,单一OHA作用方式及降糖能力,生活方式干预和二甲双胍,加基础胰岛素 (最有效),加磺脲类 (最便宜),加TZD (无低血糖),加TZD,强化胰岛素*,加基础胰岛素*,加磺脲类,强化胰岛素 + 二甲双胍 +/ TZD,加基础或强化胰岛素c,如果 HbA1c 7%*,如果HbA1c 7%,如果HbA1c 7%,* 每3个月复查HbA1c，直到HbA1c 7%, 然后至少每6个月复查一次 * 根据疗效和费用，较好的选择,ADA的治疗流程,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,中国人体型比不上西方人肥胖,我国2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30 kg/m2 引自”中国2型糖尿病防治指南（2007）“,中国T2DM理想的治疗模式,HbA1c,纠正胰岛素 作用障碍,改善细胞 功能,口服降糖药物分类,二甲双胍：药物动力学,小肠吸收 吸收半量时间 0.9 - 2.6h 血浆半衰期 1.7 - 4.5h 生物利用度 50 - 60% 不与蛋白结合 在尿中以原型排出，12h内清除90%,适应症,T2DM：单药使用， 肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物 T2DM：与其他口服降糖药物联和使用 T1DM，T2DM：与胰岛素联和应用,副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,其他注意事项 长期应用VitB12可降低，叶酸吸收可降低； 需注意血象，必要时补充；补钙可减轻B12吸收不足 少数皮肤过敏反应 极少数血管炎伴局限性肺炎,双胍类降糖药禁忌症,糖尿病并发急性、慢性并发症 肾功能不全, Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭、心肌梗死 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 静脉使用造影剂当天,二甲双胍的用法,0.25g ，每日2-3次 1-2周后 0.5g ，每日3次 饭中或饭后服用,二甲双胍的用法,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 1.5-2.0g ， 最大剂量 2.5g(国外) 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物：作用机制,磺脲类药物分代,第一代： 甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁) 氯磺丙脲 第二代： 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 （美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康，缓释达美康） 格列喹酮（糖适平) 新一代： 格列美脲（亚莫利）,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 降餐后血糖效果好 格列齐特（达美康）：半衰期长 抑制血小板聚集 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄，半衰期短 合并糖尿病肾病适用,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的一线用药 其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药 单用无效或继发失效时可加用双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素,服药时间,饭前30分钟较好，尤期是短效者 服药次数 1 - 3次/日均可 小剂量时，可早餐前一次服，疗效持久,低血糖 体重增加 消化道反应 皮肤过敏 其他方面（胆汗淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫） 对磺胺过敏者，不宜用,磺脲类药物的副反应,磺脲类药物禁忌（慎用）,1型糖尿病患者 胰岛功能低下 伴有糖尿病严重并发症者 严重感染及各种应激因素存在时 肝肾功能不好者（老年多病） 有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者 磺脲类过敏者； 肥胖者,磺脲类降糖药使用注意事项,确定用磺脲类药物治疗后，根据所选用药物的特点分次口服，短效者（如美吡达）每天2-3次，中效者（如达美康）每天1-2次，长效者（如优降糖，格列美脲）可在早餐前服一次，用药量较大时可分次服。给药应从小量开始，一般在餐前口服。根据血糖和尿糖情况每7-14天调整一次剂量，直到出现满意的血糖控制。 如果用到最大量效果仍不好，可以换用作用更强的磺脲类药物或联合其他类药物或使用胰岛素治疗。,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖 药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） 氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,餐时血糖调节剂作用机理,作用机制：快速促进胰岛素分泌 与磺脲类差别 药物与胰岛细胞的结合位点有所不同， 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著， 低血糖发生率低，对体重的影响小,瑞格列奈药代动力学,血糖峰值：30分钟左右 半 衰 期：30-60分钟 血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟 餐后血糖下降开始时间：45分钟 持续时间：约4小时,诺和龙改善2型糖尿病患者一相分泌,上海瑞金医院中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,300 250 200 150 100 50 0 50,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),安慰剂 (n=51),唐力调节胰岛素分泌模式,品种及剂量,瑞格列奈（诺和龙) 0.5 - 4mg 3/日 那格列奈（唐力） 30 - 120mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药,餐时血糖调节剂副作用,低血糖 视觉异常 胃肠道反应 肝酶升高 过敏反应,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),低血糖,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 刺激PPAR- ，增加胰岛素的利用 , 改善胰岛素抵抗 药物 罗格列酮、吡格列酮,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,激活PPAR- 可增加胰岛素活性,适用范围,2型糖尿病患者 胰岛素抵抗为主型患者尤为适用。,剂量及用法,罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服 吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日,不良反应及注意点,贫血 水肿 使用中观察肝功能 女性使用避孕药者，可能避孕失效 严重心衰者忌用 起效较慢，2-3周后血糖开始下降 多囊卵巢者使用，可能受孕,噻唑烷二酮类降糖药,4周显效，8-12周达到最大疗效 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿 心功能不全病人慎用,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖(倍欣),a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,阿卡波糖：药代动力学特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘 仅12的活性抑制剂经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受 对肝、肾影响小，轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量，无全身严重不良反应发生,阿卡波糖的适应症,IGT人群（拜唐苹：唯一的IGT用药） 2型糖尿病:轻中度，可与饮食治疗配合应用,可与其它降糖药联合使用，减少其它药物剂量， 有助于控制餐后血糖，减少血糖波动 1型糖尿病：减少胰岛素剂量，减少血糖波动,阿卡波糖：禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者 妊娠及哺乳期妇女 慢性胃肠功能紊乱者 严重肝肾功能损害者,剂量及用法,1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日 2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日 餐前即刻或吃第一口饭时嚼服,与胰岛素合用可减少低血糖发生,实用临床医学 2004;5:7-9,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多 一般不产生低血糖 与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖 或静注葡萄糖,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,降糖药的应用原则,严格掌握适应症和禁忌症 磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始 同类口服降糖药不联用 口服降糖药联用一般不超过3种 口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素,口服药物的联合应用,促进胰岛素分泌制剂 （磺酰脲类、餐时血糖调节剂） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,T2DM联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖，联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点，减轻不同类型药物的不足之处 生活方式（饮食、运动）改进为最基本治疗 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药 考虑费用-效果因素 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,巧用OHA降糖机制差异，合理互补,Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(15):2095-105.,口服降糖药物进展,增加灵活性：餐时血糖调节剂 增加顺应性：长效制剂及各种控释或缓释制剂 如瑞益宁、缓释达美康、缓释二甲双胍 联合制剂：二甲双胍与多种口服药物联合 如优降糖与二甲双胍的联合、罗格列酮与二甲双胍的联合 新的不同作用机制的药物 如GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等,内 容,糖尿病概述 口服降糖药物的使用 低血糖及其处理,降糖药物与低血糖,强化血糖控制增加低血糖发生风险,严重低血糖人数/年（%）,传统治疗,强化治疗,英国前瞻性糖尿病研究的严重低血糖发生率,Diabetes Care. 2001; 24(8): 1342-7.,正常血糖调节,正常血糖波动范围：3.3-7.8mmol/L 升血糖因素：糖摄入、糖原分解、糖异生。 肾上腺素、胰高糖素、GH、糖皮质激素 降血糖因素：糖分解、糖原合成、糖转换 胰岛素 糖代谢的重要器官：肝脏、肌肉、脂肪、肾、 神经系统、内分泌系统,血糖水平及生理应答反应,低血糖的病理和临床表现（1）,低血糖 交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高。表现为B肾上腺能受体兴奋症状：心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、血压增高等。,低血糖的病理和临床表现（2）,低血糖 脑组织缺糖：充血、多发出血行瘀斑；脑水肿、点状坏死；神经细胞坏死、脑软化。临床表现为： 大脑皮质受抑制：意识朦胧、定向力与识别力障碍、嗜睡、多汗、肌张力下降、震颤、精神失常等 皮质下中枢受累（基底节、下丘脑、自主神经）：骚动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作(鬼脸)、瞳孔散大、强直性惊厥、锥体束阳性。 中脑受累：痉挛、惊厥、眼轴歪斜、病理征