精神药物不良反应总览.ppt

,精神药物不良反应,总览,Gao.z.s.lx: 2003.3.,前言,药物在治疗作用外,还有副作用(不良反应). 精神药物也有众多的不良反应(发生率10-80%). 精神药物的不良反应可引起 病人的明显烦恼,降低生活质量, 减少服药依从性; 增加照顾者负担; 增加疾病的直接和间接费用; 达不到良好康复,降低总体结果.,APD不良反应清单,锥外系副作用(EPS) * 过敏反应 (Hypersensitivity) 镇静作用 (Sedation) 光敏反应 (Photosensitivity) 直立性低血压(Orthostatic hypotension) 节律障碍 (Dysrhythmias) 色素沉着(Pigmentation) 心脏毒性 (Cardiotoxicity 皮肤 眼部 抗胆硷作用(anticholinergic) 体温调节(Temperature) 高催乳素血症(Hyperprolactinaemia) 乳溢(Galactorrhoea) 胆汁阻塞性黄疸 闭经(Amenorrhoea) (Cholestatic juandice) 性功能减退(Sexual difficulties) IgM 增高 白细胞减少(Leukopenia) 凝血酶时间延长(Prolonged PTT) 体重增加(Weight gatn) 戒断反应(Withdrawal reaction) 粒细胞缺乏(Agronulocytosis 恶性综合征(NMS)* 参照 Keks (1996),ADD副作用清单,抗胆硷副作用(anticholinergic side effects) 心血管副作用(cardiovascular side effects) 镇静(sedation) 失眠(insomnia) 躁狂症(hypomania and mania) 性功能障碍(sexual dysfunction) 食欲亢进和体重增加 (appetite stimulation and weight gain) 头痛(headache) 认知功能减退(cognitive impairment) 激活紧张不安(Activation of “jitteriness”) Parathesias(肢端刺痛或僵硬感,与B6缺乏有关) 参照 McElroy et al.1996,精神药物的不良反应目录,锥体外系副作用 镇静作用 抽搐 心血管副作用 心脏毒性反应 抗胆硷作用,认知功能减退 胃肠道反应,肝脏影响 血液学变化 过敏反应 性功能障碍,和内分泌障碍 体重增加 恶性综合征 血清素综合征 急性高血压,镇锥体外系副作用(一),EPS是应用APD时最常见的副作用之一,其发生率达20-80%; 发生机理主要为药物阻断了黑质纹状体的DA系统: 与阻断DA受体亚型有关,D2受体/其他亚型的比值. 与阻断DA/Ach受体的比值有关, 与阻断DA/5-HT受体的比值有关. EPS的发生与 患者的 性别,年龄,个体因素; 用药的 品种,剂量,加药速度等有关.,锥体外系副作用(二),EPS的急性类型有三种临床形式: (1)肌张力障碍(dystonia) 为一组肌群的急性或持续性痉挛,短暂的或固定的姿势异常(涉及眼,舌,颈,肢体和躯干); 典型表现如动眼危象,扭转痉挛,角弓反张等; 常伴有紧张,恐惧等心理症状; 多发生于APD治疗初期,尤其是剂量递增过快时; 男性青少年患者较易发生; 急性发作时,肌注抗胆硷药可即刻控制 东莨菪硷 0.3mg 苯甲托品 2mg,锥体外系副作用(三),EPS的急性类型有三种临床形式 (2)静坐不能(akathisia) 心神不安,焦虑烦躁等心理症状明显; 临床表现为不能静止,坐立不安,举步不止,踱步摇摆等运动症状; 发生于APD治疗的早期; 多见于女性病人; 治疗措施 抗帕金森征药,口服或肌注; 安定类药物; 普奈洛尔(propranolol,心得安). 赛庚啶(cyproheptadine,Periactin,5-HT2拮抗剂).,锥体外系副作用(四),EPS的急性类型有三种临床形式 (3)帕金森氏征(Parkinsonism) 临床表现为运动徐缓(假面,手臂摆动减少,拖步),静止性震颤,和强直(肌张力增高); 心理症状为淡谟(apathy),快感缺失(anhedonia),活动力缺乏(anergia); 常见于APD治疗达一定剂量后; 女性及老年病人易发生; 治疗可加用抗帕金森征药物.,锥体外系副作用(五),抗帕金森征药物 抗胆硷药 苯海索(benzhexol,Artane,安坦) # 2mg. 苯甲托品(benztropine,Cogentin) # 2mg, 1mg/amp 东莨菪碱(scopolamine,Hyocine,海俄辛) # 0.2mg, 0.3mg/amp. 丙环啶(procyclidine,Kemadrin,开马君) # 5mg. 其他药物 抗组胺药 安定类药 -阻断剂-普奈洛尔 10mg tid 5-HT拮抗剂-赛庚啶 4mg tid,锥体外系副作用(六),引起EPS的精神药物: APD引起EPS常见: 传统APD 高效价药物低效价药物 丁酰苯类,哌嗪类,硫杂蒽类(氨砜,氟哌,氯噻吨)氯丙嗪,泰尔登哌啶类; 吩噻嗪哌啶类(如硫利达嗪)EPS少见; 苯酰胺类,如舒必利,可发生静坐不能,其他EPS少见, 非典型APD较少发生EPS 利培酮,奥氮平,奎硫平等在冶疗剂量时少见EPS;剂量大时也可发生EPS; 氯氮平基本不引起EPS,有报道cloz可引起静坐不能,但也有用cloz治疗静生不能的报告. 其他精神药物 锂盐治疗偶有EPS; 氟西汀 有报道可引起或加重EPS(Gelenberg,1996).,锥体外系副作用(七),迟发性运动障碍(tardive dyskinesia, TD ) 系长期应用APD后发生的一种不自主运动综合征 发生机理 DA受体超敏假说: 黑质纹状体DA受体敏感性增高. 神经毒性假说. TD的发生率 Grane(1973)调查发生率为23.9-50%; Yassa et al.(1992)对1989年前文献的meta分析,TD发生率平均为24.2%(3.3-62%) Kan e et al(1981):APD维持冶疗病人中患病率为20%,(不用药者为 5% ?),锥体外系副作用(八),TD发生的相关因素: 女性男性; 高龄,有脑损害,及并用抗胆硷药为危险因素, 年龄40岁以上40岁 3倍; 有器质性脑病者易患; 药物种类:传统APD多见,其他如ADD也可发生; 用药时间 APD治疗者中每年发生 3%.,锥体外系副作用(九),TD的临床类型: Sigwald(1959) “颊-舌-咀嚼运动异常”. Grane(1968):”迟发性运动障碍“ “ Tardive dyskinesia,TD “ 口-舌-颊三联症(BLM synd.) 肢体不自主运动 躯体不协调运动 肌张力低下麻痹型 Jeste(1986):”迟发性锥体外系综合征“ “Tardive extrapyramidal syndrome,TEPS” 迟发性运动障碍Tardive dyskinesia TD. 迟发性肌张力障碍Tardive dystonia TDt 迟发性静坐不能Tardive akathisia TA. 迟发性Tourette综合征Taedive Gilles de la Tourette synd TGTS .迟发性肌阵挛Tardive myoclonus TM. 迟发性帕金森氏征Tardive Parkinsenism TP,锥体外系副作用(十),TD的治疗效应: 治疗TD尚无高效药物; TD的治疗效果常与临床类型有关: 肌强直性TD(dystonic movement TD)- 治疗效果较好; 舞蹈徐动运动TD(choreoathetoid movement TD) 疗效差. 可逆性型TD(占1/3)年轻患者,TD发现早,停药换药后 可自行缓解, 药物治疗效果也好; 持久性型TD(占2/3)可能存在结构改变,疗效差. TD治疗的思路: 黑质纹状体系统有二条神经环路 DAAchGABADA 环路 DAP物质DA 环路,锥体外系副作用(十一),TD的药物治疗 (1)DA能药物 DA阻断剂:Halp,pimozide,Sulp,Cloz DA耗竭剂:Reserpine,tetrabenazine(四苯嗪) 对TDt有效 (2)Ch能药物 拟Ch药:Deanol(三甲氨乙醇,Ach前体). 抗Ch药:-对TDt可能有效. (3)GABA能药物 直接促效剂:baclofen(巴氯芬),valproic acid, 间接促效剂:clonazepam 2-4.5mg/d . (Thaker et al,1990) (4)其他 如Vit E, Vit B6 等; 肉毒素(botulinum),局部注射,治疗局限性TDt,如斜颈,睑痉挛. (Marsalek,2000;Tarsy,2000).,锥体外系副作用(十二),TD的预防 TD治疗困难,应以预防为主; 治疗分裂症,尽可能应用EPS少的APD, 如新型SDA类APD; 使用最小有效剂量; 不联用,尤其是不长期联用抗Ch药; 临床仔细观察,及早发现TD症状,及时处理.,镇静作用(一),大多数精神药物有镇静作用; 镇静尤其发生于药物治疗的早期,通常在 1-2 周后会产生耐受性; 发生镇静的程度,与 药物的种类 (对H1等受体亲和力大小); 剂量 (呈量-效关系), 给药方法; 患者的个体差异等有关. 在疾病急性期镇静有治疗作用,而症状缓解后 , 特别在 康复期则为一种恼人的副作用.,镇静作用(二),APD的镇静作用 低效价的 CPZ,thioridazine,和 taractan都是特别镇静的药物,而Cloz的镇静更显; Sulp较少产生镇静,在小剂量时还有振奋作用; 高效价药物的镇静作用较小; 非典型APD中Olanz.QTP等也有中度镇静作用,而Risp镇静较少.,镇静作用(三),ADD的镇静作用 TCAs镇静常见,其叔胺类仲胺类;以Amit.Clomi.和doxepine为强; maprotiline虽为仲胺类,但镇静作用也较明显; SSRIs通常认为不具镇静作用,其实镇静作用很小, 但paroxetine,fluvoxamine,citalopran有一定镇静反应; 而有时fluoxetine则可出现振奋性; MAOIs一般无镇静作用;其中phenelzine(苯乙肼)有中度镇静; 其他或新型ADD中以 trazodone,nefazodone,及mianserin,mirtazaptne 也有明显镇静; venlafaxine的镇静作用较轻; 而bupropion无镇静,反而有激活性; 值得注意,有些患者对激活型ADD可产生 “矛盾性镇静(paradoxical sedation)”,镇静作用(四),AAD的镇静作用 BDZs镇静作用为其药理特性,故用作镇静-安眠药物; BDZs日间应用或昨宵的后作用,镇静嗜睡是为副反应; 常用BDZs中似乎clonazepam的镇静为显,alprazolam为轻,而oxazepam(去甲羟安定)最少镇静作用; Non-BDZs Hydroxyzine(安泰乐)也有明显镇静; Buspirone,以及普奈洛尔均无镇静反应. 安眠药中triazolam,zopiclone(佐必克隆),zolpidem(佐吡坦)因半衰期短,次日的后作用少;,镇静作用(五),AMD(MS)的镇静作用 锂盐并无镇静作用,因而抗躁狂冶疗时常需加用APD或BDZs; 锂维持治疗时许多病人反映有镇静和嗜睡; CBZ和VPA 在较高剂量时有镇静作用; 新型药物topiramate(TMP)和lamotrigine(拉莫三嗪)均有镇静作用.,镇静作用(六)防范与处理,防止发生过度镇静和嗜睡,可使用镇静作用小的药物;剂量宜逐渐递增; 急性期冶疗后可减小剂量,置于睡前顿服; 兴奋剂如dextroamphetamine(右旋苯丙胺),methyphenidate(哌甲酯,利他林),和L-dopa 一般不常应用; 服用咖啡也可减轻症状.,抽搐发作(一),若干精神药物可引起癫痫样的抽搐发作(convulsion,seizures),临床表现为 肌阵挛抽搐(myoclonic jerk) 大发作(grand mal seizures) 传统的APD(尤其是低效价类),和ADD,都能降低抽搐发作阈值; 通常APD致发作的危险率为0.5-0.9%; 但大多数药物即使高剂量也很少引起临床抽搐,除非病人有特异素质. 可致药源性癫痫发作的药物仅为少数.,抽搐发作(二),APD中,除氯氮平和氯丙嗪外,其他药物的抽搐危险性均较低(Hansen et al. 1997). 应用Cloz.特别在600mg/d时,EEG异常的发生率明显增高(Gunther et al,1993); Cloz引起抽搐发作的发生率与剂量相关: Cloz 100-300mg/d. Seizure 1-3% Cloz.600-900mg/d 5% (Sandoz Pherm Co. ,1995) Keks (1996),Cloz引起myoclone和seizure的发生率为11%; Lieberman & Safferman(1992):Cloz.治疗者中约2%发生肌阵挛. Cloz引起抽搐发作有累积危险,Cloz用药超过3.8年,抽搐发作在10%(Goff & Shadder 1995).,抽搐发作(三),ADD中,麦普替林,阿莫沙平,和安非他酮(布普品)易致抽搐 Maprot.治疗剂量应控制在150-250mg/d;日量250mg易引发抽搐,文献报道发生率可高达15.6%! Bupropion剂量450mg/d时抽搐率达 1-2%. Amoxapine高剂量时也易发生抽搐; 其他,如锂盐治疗时也曾有抽搐发生的报道.,抽搐发作(四)防范与处理,有抽搐易感素质者,应避免应用易致抽搐的药物; 肌阵挛发作可发展为癫痫大发作,应及时处理; 有抽搐发作者,宜换用药物或降低剂量; 应用Cloz时抽搐发作可能与药浓峰值有关,故分量服用可把发作危险减小;其他药物也然; Cloz.致抽搐发作并不是Cloz.绝对禁忌 .减少剂量,缓慢增量,或合用抗抽搐药物,有78%的有过发作者可继续使用Cloz.(Pacia & Devinsky,1994) 抗癫痫药物如,丙戊酸,卡马西平, 但卡马西平不宜与Cloz.合用,因两者都可引起白减(Gerson et al,1991).,循环系副作用(一),精神药物对循环系的副作用有两类: 心血管作用与药物的-受体阻断和抗Ch作用有关,引起低血压,心动过速,和直立性低血压; 直接心脏作用与奎尼丁样作用,心肌复极化障碍有关,引起EKG改变,心律紊乱,和心肌损害.,循环系副作用(二),肾上腺素受体是与心血管系统密切相关的受体: 1受体-调节血管收缩; 2受体-不直接影响周围血管,但可能在中枢调节血压; 1受体-增加心率,加强心收缩力和传导; 2受体-调节支气管扩张. 血压控制通过如下两种机制: 压力感受器( baroreceptor)传入到延脑血运中枢,调节交感和副交感,传出到静脉,动脉和心脏. 交感N通过-受体调节动静脉和心肌; 副交感N通过M-Ach受体调节窦房结,影响心率. 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system),由肾脏机制调节血容量.,循环系副作用(三),直立性低血压(orthostatic hypotension) 精神药物(包括APD,ADD)通过中枢抑制升压反 射和周围-受体阻断作用,以及下肢静脉血池贮血(300-500ml)机制,引起OH.; 危险因素:年老体弱,低血压,应用高血压药和利尿剂,以及个人易感性; 加上突然体位变动. 临床表现:头晕眼花,晕厥虚脱,休克,摔倒;低血压,脉速.,循环系副作用(四),引起直立性低血压的精神药物: APD 低效价APD,特别是CPZ,thioridazine,和Cloz.易致OH. SDA中,sertindole有OH发生;Risp.在应用早期可发生OH.,但以后可产生耐受性. ADD TCAs和MAOIs常见OH; maprotelin也可发生; nortriptyline 是TCAs中最少OH.危险的药物; SSRIs和其他新一代ADD通常不发生OH. 但trizodone可有OH.; 而venlafaxine可有轻度但持久的高血压.,循环系副作用(五),直立性低血压的防治 在年老体弱或易感患者不宜使用易致OH的药物,或使用时宜缓慢增量; 告诉病人不要突然快速由卧或坐位站立起来,站起有头晕时要即坐下; 发生OH.后一般平卧即可恢复; 仅少数病员须加用精神兴奋剂 哌甲酯 10-15mg/d; 右旋苯丙胺 2.5-20mg/d.,循环系副作用(六),心脏副作用 精神药物(APD,ADD等)对心脏的影响复杂: 通过交感和副交感系统对心脏产生影响; 奎尼丁样作用影响传导系统 阻滞Na+快通道,引起传导阻滞,减慢传导率,增加心室兴奋性,产生前心律失常状态(proarrhythmogenic state) 直接心肌作用 影响钾镁离子,心肌复极化障碍.,循环系副作用(七),心脏副作用的临床表现: 窦性心动过速,常见. 心律失常 偶见室性快速心律,所谓尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes),室颤; (TDP或称多型性室速,发生于下列情况: (1)抗心律失常药物过量; (2)低血钾或低血镁; (3)房室或窦房传导阻滞,伴缓慢室律; (4)QT间期延长. ) 传导阻滞,心率减慢,阿-斯氏征,心脏停搏; EKG改变:T波改变,ST段下移,QT延长,QRS波增 宽,(与心肌缺血相似),室内和房室传导阻滞.,循环系副作用(八),引起心脏副作用的药物: APD 低效价APD,特别是Cloz.,thioridazine,和pimozide有更多的心脏毒性;Cloz.和Thior.可引起剂量依赖的致死性心律紊乱; 高效价APD,Halop.在大剂量注射时可引起猝死; SDAs,sertindole可致QTc延长,导致猝死;(2194例中27例死亡,16例为不良心脏事件,13例为“突然死亡”.Gelenberg 1996) Risp.可引起轻度QTc延长,但很少临床意义.,循环系副作用(九),引起心脏副作用的药物(续): ADD TCAs直接心脏作用较明显 叔胺类仲胺类,和四环麦普替林. AMD 锂盐,有良性T波改变,窦房结功能障碍(窦缓); 卡马西平,偶可发生AV传导阻滞,窦缓,阿-斯氏征.,循环系副作用(十),心脏副作用的防治: 临床医师要认识这些副作用, 不仅Thior.,Cloz.有严重的心脏毒性作用; 而且CPZ.pimozide,Halop.也可有心脏毒性作用(Thomas 1994;Faigel at el.1995;Goff and Shader 1995); sertindole可引起小剂量相关的QT延长(van Kammen at el.1996); 年老,有心脏疾病者慎用精神药物; EKG监察,注意QTc延长; 积极处理室性心动过速 异丙基肾上腺素 心脏起搏.,下次再见,抗胆硷能副作用(一),精神药物的抗胆硷能副作用(anti-cholinergic effects)可分为中枢性和周围性两类: 中枢性作用,包括记忆认知减退,幻觉和谵妄; 周围性作用,存在于多个系统,如口干,心动过速,视力模糊,排尿困难,便秘等; 并可引起一系列合并症,如尿潴留,麻痹性肠梗阻,狭角性青光眼加重等. 抗胆硷能药物的撤药反应: 突然停用有明显抗Ch作用的药物可发生- “胆硷能反跳(cholinergic rebound)” 现象 恶心呕吐,食欲丧失,腹泻,流涕出汗,不适感等; 焦虑,激动和失眠.,抗胆硷能副作用(二),精神药物的抗胆硷能副作用与M-Ch受体的阻断有关; M-Ch受体的作用为: M1受体-主要在神经,降低神经节活性; M2受体,主要在心脏,减慢心率; M3受体,主要在腺体,促使外分泌腺分泌,和内脏平滑肌收缩. 易致抗Ch副作用的危险人群: 老年病人,中枢和周围性抗Ch副作用都有较大易感性; 心脏病,青光眼,胃肠和泌尿道疾病,以及有认知功能减退者.,抗胆硷能副作用(三),引起抗胆硷能副作用的药物: APD, 传统APD中的低效价药物都有明显的抗Ch作用,但Sulp则无;高效价药物抗Ch作用较小; SDAs中Cloz.抗Ch最强,Olenz.也较强,QTP小,而Risp.则无; Cloz.大多数病人有不同程度的流涎(sialorrhea),许多患者还诉述夜间有一种窒息感; 这种副作用通常不产生耐受性;流涎可能涉及肾上腺素能机制; 药物治疗pirenzepine(哌仑西平,一种选择性周围M1拮抗剂);clonidine(可乐定,2激动剂). Cloz.可发生尿潴留,但也可发生尿失禁和遗尿,这可能为药物引起深睡,尿潴留溢出,和-拮抗等有关.,抗胆硷能副作用(四),引起抗胆硷能副作用的药物(续) ADD, TCAs的抗Ch活性明显,仲胺类叔胺类;麦普替林也较少抗Ch作用; MAOIs的抗CH作用相对较小; 新一代ADD中,trizodone,paroxetine,和venlafaxine也有少许抗Ch作用; 抗Ch药,抗Ch作用明显.,抗胆硷能副作用(五),周围抗Ch作用的预防: 对易感危险人群尽可能不用抗Ch强的药物; 周围抗Ch症状常可产生耐受,对不能耐受者应适当减量或换药; 尽量不用或不长期合用抗胆硷能药物.,抗胆硷能副作用(六),周围抗Ch作用的对症处理: 口干最好办法是饮水;也可应用无糖胶姆糖咀嚼,和人造唾液(saliva); 干眼人造泪液; 便秘加强锻练,增加液体摄入,和高纤维素饮食,可减少便秘. 导泻剂祗宜于间竭应用,长期使用可发生失效和肠功能紊乱.,抗胆硷能副作用(七),周围抗Ch作用的药物治疗: 拟副交感药物 Bethanechol(氨甲酰胆硷,鸟拉胆硷) 宜小剂量开始, 10-30mg 1-2次/d. 可减轻口干,视力模糊,排尿困难,和便秘等症状; 但可有震颤,腹泻,腹部痉挛痛等反应. 1%pilocarpine 溶液 口干时嗽口, 3次/d; 视力模糊,滴眼 4次/d. (真瑞滴眼液 0.5%,1%) Physostigmine 用以抗Ch能性谵妄时,静注 2mg.,抗胆硷能副作用(八),认知功能减退(cognitive impairment) 认知功能减退近年来受到重视; 精抻活动的认知过程包涵广泛,而通常所说的认知功能减退,主要指称注意记忆智能方面的障碍; 认知功能减退可见于多种情况:精神疾病本身有认知功能的障碍,晚近发现精神药物可致认知减退; 药源性认知功能减退,主耍与药物的抗Ch作用有关;另外药物的镇静嗜睡作用也起一定影响; 除上述具明显抗Ch作用的药物外,BDZs(尤其是三唑仑)也可导致认知减退.,抗胆硷能副作用(九),认知功能减退的症状: 临床表现为,注意减退,集中思想困难,短时记忆减退,定向障碍;甚至意识模糊或谵妄; 捡查:记忆测定,智能测验,Wisconsin卡片测验(WCST). 认知功能减退的治疗: 认知功能减退为可逆性,停药,减量后可改善; 药物冶疗可用 拟副交感药,如bothanechol; 精神兴奋剂,如右旋苯丙胺; 或抗抑郁药,如bupropion(布普品).,消化系副作用(一),精神药物的胃肠道反应表现为 食欲抑制.厌食,恶心呕吐,肠功能紊乱等; 食欲亢进,体重增加; 便秘. 胃肠道反应的可能机制: 药物的中枢H1受体阻断作用可导致食欲增加; 药物的胃肠道5-HT3能激动可抑制食欲; 药物阻断周围M1受体抑制胃肠功能.,消化系副作用(二),引起胃肠道不良反应的精神药物: ADD SSRIs的胃肠反应明显,以Fluox.,Cital.为多,约20-30%有之;Fluvox.也较明显; 其他如TCAs;vanlafaxine,nefazodone,trazodone等胃肠反应较轻; Maprotiline,bupropion,和mirtazapine则无胃肠反应 AMD 锂盐对胃肠道的刺激,引起厌食,恶心呕吐,腹泻等反应常见; CBZ,VPA的胃肠反应也不少.,消化系副作用(三),胃肠道反应的处理: SSRIs的胃肠道反应常可逐渐产生耐受性;减少剂量也能减轻症状; 锂盐在餐后服用,或用肠溶片,缓释剂可减少对胃部刺激; VPA若有严重胃肠反应,需注意肝脏情况.,消化系副作用(四),精神药物的肝脏影响: APD 早期应用CPZ可发生胆汁阻塞性黄疸,可能为过敏性反应,目前已减少到1/万;但约30-50%的患者有肝转氨酶升高; 此外,Cloz.也有肝酶升高(Young et al.1998); Risp曾有肝酶升高的个例报道(Fuller et al.1996); AMD等药物 CBZ(卡马西平)可发生肝功能异常,肝酶增高; VPA的肝毒性应予重视,特别在幼儿(二岁以下),可发生肝功能衰竭,为特发性,罕见;也有良性肝转氨酶升高!,血液学变化(一),精神药物可导致一系列的血液学变化: 白细胞减少 leukopenia (leuko.3500/mm3) 中性白细胞减少 neutropenia 粒细胞减少 granulocytopenia 粒细胞缺乏 agranulocytosis (granulo.500/mm3) 白细胞增多 leukocytosis 嗜酸细胞增多 eosinophilia 再生障碍性贫血(aplastic anemia) 血小板减少(thrombopenia),血液学变化(二),血液学变化的机制未明 免疫学机制(Pisciotta 遗传危险因子(Leiberman et al.1990 ).,血液学变化(三),可发生血液学变化的精神药物(1): APD 低效价药物,如CPZ,Thioridazine可有一过性白减,但发生粒缺仅为1/3000-4000(Gelenberg et al.1991); Cloz.的中性白细胞减少约22%;粒缺危险性为1-2%(Kane et al.1988;Alvir et al.1994); 粒缺在女性,老年,和小于21岁的患者为多(Alvir and Leiberman 1994); 由此所致中性白减性败血症死亡率为3-4%(Gerson 1994); Cloz.的轻度白细胞增多发生率有0.6-40.9%;常为短暂性(hummer et al.1994); 轻度嗜酸细胞增多有5-10%,常为无症状性;,血液学变化(四),可发生血液学变化的精神药物(2): AMD CBZ 偶见粒缺,和再障,通常认为系特发性,发生于治疗早期; VPA罕见粒缺 锂盐则可刺激粒细胞生成,有增白作用;偶有增加血小扳作用.,血液学变化(五),Cloz.所致白减,粒缺的防治(1): 应用Cloz.的患者,合用其他对造血系有毒性的药物时需谨慎,如卡马西平等; Cloz.治疗早期应严密观察白分: 粒缺发生于1年内的为0.8%(Alvir et al.1993); 95%的粒缺发生于头6个月(Lieberman 严密观察感染症状: 特别在Cloz.治疗的头18周内,病人若有发热或感染症状(如咽炎),应引起重视.,血液学变化(六),Cloz.所致白减,粒缺的防治(2): WBC+DC计数 曾报道WBC正常,而中性白减(Cates et al.1992) Cloz.治疗中 第1月 WBC+DC 1/周; 2-3月 WBC+DC 1/2周; 3-6月 WBC+DC 1/月; 6月后酌定. WBC减少 WBC3500/mm3,或在3周内下降3000/mm3以上,应严密观察,每周验血2次; WBC3000/mm3,或中性绝对数(ANC)低于1500/mm3,应中断Cloz.治疗,积极处理; WBC2000/mm3,或ANC低于1000/mm3,停止Cloz.治疗,每日计数WBC,并考虑骨穿. (Sandoz Pharmaceuticals Co.1996),血液学变化(七),Cloz.所致粒缺的处理: 粒缺是一种医疗急诊,应立即停用Cloz.并请血液科会诊; 病人应在 ICU 观察,预防性使用抗菌素; 特殊冶疗:如应用 粒细胞群刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor),和 粒细胞-巨噬细胞群刺激因子(granulocyte-macrophage colony-atimulating factor), 可减少死亡率,缩短病程(从平均16天减至8天) (Krupp 可 发生Cloz.粒缺的患者,不可再用Cloz.! 因再会更快发生和恶性病程(Safferman et al.1992).,皮肤过敏反应(一),精神药物可致敏,前述氯丙嗪的肝炎和粒细胞减少,可能属过敏反应;而较多见者为皮肤过敏: 皮肤药疹,多在1月内发生,轻者在裸露部位呈麻疹样,和斑丘疹;也可发展至全身,可有发热;皮肤糜烂,剥脱性皮炎则罕见. 皮肤光敏反应(photosensitivity),在皮肤暴露受日晒部位易出现红斑,丘疹和水肿. 皮肤色素沉着(pigmentation),长期服药者在面和手背部出现黄褐色或紫褐色色素斑;色素沉着也发生于眼部,结巩膜,角膜及晶体前部呈白色,棕色颗粒沉积,也可产生视网膜色素沉着.,皮肤过敏反应(二),引致过敏的精神药物: 吩噻嗪类,尤其是CPZ可导致过敏反应(约10%); 卡马西平(CBZ)不少病员可发生药疹; 布普品(bupropion)也可引起药疹. 过敏反应的处理 应用CPZ者不宜多日晒; 轻度药疹,可用抗过敏药治疗; 严重皮疹,要积极措施, 皮质激素可静滴. CPZ的轻度皮疹,并非使用CPZ的绝对禁忌.,性功能障碍,和内分泌障碍(一),精神药物的性功能障碍(sexual dysfunction)临床表现为: 性欲减退 reduced libido 性快感缺失 anorgasmia 性高潮延迟 orgasm delayed 阳痿 impotence 勃起障碍 erectile dysfunction 阴茎或阴蒂异常勃起 penile or clitoral priapism 痛性射精 painful ejaculation 逆行性射精 retrograde ejaculation 早泄 premature ejaculation,性功能障碍,和内分泌障碍(二),性活动的机理相当复杂,受神经递质信息传导,内分泌,和精神话动的控制: 神经递质和受体的作用可直接或间接影响性功能: DA活性支持性兴奋; 血清素能与性功能有密切关系; 肾上腺素能对勃起和射精有重要作用; 胆硷功能也与勃起和射精有关.,性功能障碍,和内分泌障碍(三),精神药物对性功能的影响 神经递质和受体作用 DA 受体阻断减少性功能; 5-HT2 激动抑制性功能; 受体(2)拮抗可引起异常勃起,射精困难; 抗Ch , M1 拮抗抑制勃起和射精; H1 受体阻断引起射精困难. 催乳素增高,性激素抑制,则可性欲减退,发生阳痿,或闭经.,性功能障碍,和内分泌障碍(四),影响性功能的精神药物: APD 许多APD,如 Thior., CPZ, Cloz.以及Halop.,Sulp.,Risp.,可引起性功能障碍,少见痛性延长勃起(-阻断); Thioridazine问题较大,可引起逆行性射精,但在停药后可复; Sertindole有20%的男病人发生射精减少,其机制不明(van Kammen et al.1996). ADD TCAs,SSRIs,和venlafaxine等可产生性功能减退; Trazodone可引起异常勃起(少见,约 1/几千); 但Clomip.,Fluox.,sertraline可减轻早泄; Fluox.可恢复男性勃起和性能力.,性功能障碍,和内分泌障碍(五),性功能障碍的处理: 减少精神药物剂量可减轻症状;停药后症状常可逆; 拮抗剂如 拟副交感药 bethanechol,或neostigmine 治疗因抗Ch引起的勃起射精障碍; -阻断剂Yohimbine(育亨宾), 5-HT拮抗剂Cyproheptadine(赛庚啶)治疗ADD引起的性功能障碍; 溴隐亭(bromocriptine)应用于高催乳素血症有关的性障碍; 抗抑郁药如trazodone,bupropion等. Viagra(伟哥)可增强男性功能.,性功能障碍,和内分泌障碍(六),精神药物的内分泌副作用; 垂体(DA结节-漏斗通路)的DA(D2)能兴奋,抑制prolactin 分泌;而拮抗DA,促进PRL分泌,高催乳素血症(hyperprolactinaemia)可引起一系列症状: 乳房增大; 乳溢(约5%)galactorrhoea; 男性乳房女性化gynecomstia,少见; 少经oligomenorrhoea,或闭经amenorrhoea (与抑制黄体激素 LH,和卵泡刺激素 FSH有关); 性感缺失,阳痿 (与睾酮 testosterone,和雌激素oestrogen减少有关, Bitton et al.1992).,性功能障碍,和内分泌障碍(七),引起H-PRL的精神药物: 主要为APD 传统APD都有 H-PRL (+ +) ; Sulp.对内分泌影响较明显,可引起乳泌,闭经等. SDAs Cloz.有一过性 PRL ; Risp.有剂量相关的PRL升高,但通常无临床问题 ; Olanz.和sertindol 不明显影响 PRL (Beasley et al.1996;van Kammen et al.1996),性功能障碍,和内分泌障碍(八),内分泌障碍的治疗 H-PRL问题 减少APD剂量,可减轻症状; DA激动剂可逆转H-PRL,但可恶化精神症状! 溴隐亭bromocriptine 金刚胺amantadine 闭经问题 中医药调经,体重增加(一),许多精神药物可导致体重增加,血糖和血脂增高,即现在颇时髦的“代谢综合征; 精神药物的药源性体重增加(BWG),大多数出现在治疗的早期,前3月增重较快,之后减慢,半至一二年后达稳定水平;一般在停药后体重可减轻; BWG通常在10-15磅以上,可达肥胖;脂肪增加呈中心型分布.,体重增加(二),导致BWG的机制是多元性的,可能涉及食欲增加,活动减少,以及代谢内分泌失调等: 食欲增加与神经递质受体的活性有关: H 能活性对食欲有调节作用,阻断H1受体能刺激食欲,增加体重; 5-HT2在调节食欲中有重要作用,激动5-HT2C受体可减少摄食行为; DA的作用,阻断DA受体引起摄食和饮水,激动D2受体产生厌食; Ad 能活性,3受体促效,使肥胖者体脂下降;拮抗周围3受体,代谢和耗脂减少.,体重增加(三),BWG的机制(续) 能耗减少: 活动减少,精神药物的抑制,镇静,嗜睡作用; 体重调节的代谢-内分泌失调: H-PRL,性激素抑制,和胰岛素抵抗均与BWG有关; 瘦素(leptin)调节进食和耗能,APD影响产生瘦素抵抗,增加体重.,体重增加(四),影响BWG的精神药物(1): APD 导致BWG主要是APD. 传统APD,增重以低效价高效价药物 CPZ,Perph.,Thior.增重明显;Sulp也常增重;Halop.较少; molindone和loxapine则无; SDAs大多数增重明显,其中 Cloz.Olenz.,QTPRisp.(剂量依赖性); Cloz.为BWG之首位, 75%的患者半年内增重10磅(Lamberti et al.1992) 服药3年以上,80%增重10%,38%增重至少20%(Umbricht et al.1994); 而ziprasidone(齐哌西酮)则无BWG.,体重增加(五),影响BWG的精神药物(2) ADD TCAs BWG以叔胺类仲胺类,增重程度与剂量,用药时间有关(不易发生耐受性); MAOIs 苯乙肼(Nardil)在长期用药中增重较多;余者BWG不常见;meclobemide则少见; SSRIs可降低食欲,提高基础代谢率,特别在治疗早期可减轻体重;尤其Fluox.较明显; 其他新一代ADD较少引起BWG; Bupropion可降重.一组超重者减肥8周,体重下降6.2%.,体重增加(六),影响BWG的精神药物(3): AMD 锂盐 长期治疗中有BWG.一组服药6-10年患者平均增重10Kg ; VPA BWG常见.可能机制为增强GABA介导的神经传递,增加碳水化物摄取,减少能量消耗; CBZ 有水潴留和增进食欲,但BWG倾向较少.,体重增加(七)预防和处理,行为干预: 限止进食,营养指导,增加活动,增强锻炼; 药物干预: 加用厌食药物,不可取. 芬氟拉明 应用于APD源性BWG,虽未引起症状恶化或复发,但对心脏有不良反应,禁用; 苯异丙胺 可使病情恶化. 换用对BWG影响小的药物;或减少剂量; 加用SSRIs,bupropion等.,恶性综合征(一),Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS,或称Malin syndrome); APD引起,发生率为0.02-3.23%(Lazarus et al.1989); 死亡率为10-20%.,恶性综合征(二),NMS的归属: Comprehensive Textbook of Psychiatry (Sadock & Sadock 2000) Medication-induced movement disorders Parkinsonism Acute dystonia Acute akathisia Postural tremor Malignant syndrome(NMS) Tardive dyskinesia(TD),恶性综合征(三),New Oxford Textbook of Psychiatry (Gelder et al. 2000) APD side effects EPS TD NMS,恶性综合征(四),危险因素:年轻男性多见;兴奋激动状态;APD特别是高效价药物;剂量递增快;胃肠道外给