解热镇痛26课件

第二十六章 解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,,Company Logo,Contents,解热镇痛抗炎药概述,水杨酸类抗炎药（阿司匹林）,其他类镇痛抗炎药,内容安排,,Company Logo,summary, 发展史： NSAIDs被用来治疗风湿性疾病和解热镇痛已有100多年的历史。 1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质； 1860年,合成了水杨酸(salicylic acid) 1899年，德国Bayer药厂率先合成乙酰水杨酸（aspirin)，开创了NSAIDs 发展的先河，我国于1958年开始生产。 20世纪50、60、70年代合成了吡唑酮类、吲哚乙酸类、丙酸类和苯乙酸类等。,,Company Logo,summary,第一节 解热镇痛抗炎药的药理作用基础 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物,阿司匹林类为代表。 又称： 非甾体抗炎药（non-teroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、 机制：抑制环氧酶（COX），前列腺素（PG）的合成。 甾体抗炎药（ steroid anti-inflammatory drugs，SAIDs）：糖皮质激素类（磷脂酶A2生成等）,,Company Logo,summary,感染或理化因素,（）,mechanism,,Company Logo,基本药理作用,一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。,summary,氯丙嗪对体温的影响?,,Company Logo,发热激活物,致病微生物 内毒素 外毒素 抗原抗体复合物 致炎物 类固醇,内热原（细胞因子如： IL-1、IL-6、MIP-1、 IFN、TNF ）,合成PGE2,体温调节中枢调定点上移,产热增多 散热减少,发热,非甾体类 抗炎药,summary,,Company Logo,二、镇痛作用 ：中等程度镇痛作用，对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等有良好镇痛效果；而对急性锐痛和剧痛无效；不产生欣快感与成瘾性，主要作用部位是在外周，抑制PG合成。,summary,吗啡镇痛作用?,,Company Logo,summary,,Company Logo,。,三、抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 药物作用特点 ：这类药物起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等；不能根治原发病；不能防止疾病发展及并发症的发生； 停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等; 不是病因性治疗药.,summary,,Company Logo,,Company Logo,不良反应 1.胃肠道反应 2.肾损害 3.肝损伤 4.心血管系统不良反应 5.血液系统反应 6.变态反应 7.其他,summary,不良反应发生机理 1.抑制COX，干扰AA代谢 对COX-1抑制构成不良反应的毒理学基础 2.直接的损伤,,Company Logo,COX 概念 ( 1991 ),花 生 四 烯 酸,调节肾血流量,炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,血小板聚集,保护胃肠粘膜,,Company Logo,第二节 非选择性环氧酶抑制药 一、 水杨酸类（salicylates） 阿司匹林 /乙酰水杨酸（aspirin / acetylsalicylic acid） 水杨酸钠（sodium salicylate）。 水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,,Company Logo,体内过程 口服吸收迅速，吸收时/后被酯酶水解 乙酸 水杨酸； 以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织 关节腔、脑脊液，并可通过胎盘。 水杨酸与血浆蛋白结合率高达80%90%； 3.水杨酸肝脏代谢： 小剂量按一级动力学消除 大剂量按零级动力学消除 4. 代谢产物从肾脏排出,碱化尿液，促进排泄。,阿司匹林 aspirin,,Company Logo,药理作用与临床用途 1解热镇痛及抗炎抗风湿（抑制环氧酶，PG） 解热: 降发烧体温，不降正常体温，用于感冒发热、 风湿热等. 镇痛: 疗效可靠（不及镇痛药），适于慢性钝痛， 用于头、牙、神经、肌肉及痛经等。 抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解迅速、明显 风湿热、风湿性关节炎（3-5g/日），疗效显 著，可用于鉴别诊断。 类风湿关节炎： 缓解症状，为首选药。,aspirin,,Company Logo,aspirin,2影响血小板功能,,Company Logo,血栓烷A2合成酶,COX,COX,前列环素合成酶,血 小板聚集剂,诱导,抑制,aspirin,,Company Logo,小剂量: 抑制血小板环氧酶（不可逆性抑制）， 血栓素 （ thromboxane A2 , TXA2)，抗 血栓形成。 大剂量: 抑制环氧酶（血管内皮），前列环素 （PGI2），扩血管及抗血小板能力。 治疗： 50-100mg/d，防止血栓形成。 用于缺血性心脏病（心绞痛、心梗） 用于脑缺血疾病，防止脑血栓形成。,aspirin,,Company Logo,诱导肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤细胞增殖， 抗新生血管生成,aspirin,3抗肿瘤作用,,Company Logo,不良反应 1、胃肠道反应：最常见 恶心、呕吐、上腹不适，不易发现的胃出血（无痛性出血，抑制COX-1，胃粘膜PGE2 合成 。 预防：饭后嚼服，用缓释片，合用米索前列醇。 2、凝血障碍：加重出血、凝血时间延长（抗血小板） 大剂量：降低凝血酶原生成（VitK对抗） 严重肝损害;出血倾向疾病禁用。手术前一周禁用； 3、水杨酸反应：5gd，恶心、呕吐、头痛、耳 鸣、精神错乱等。 急救：碳酸氢钠静脉滴注,aspirin,禁用于胃溃疡?,,Company Logo,4、过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克， 诱发“阿司匹林哮喘”。 治疗哮喘：抗组胺药、激素， Adr 无效。 5、瑞夷综合征(Reyes syndrome)： 儿童病毒感染:流感、麻疹、水痘等,阿司匹林退热，偶 致急性脂肪肝变性-脑病综合征，预后很差，死亡率高。 儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚（对外周环氧 酶不明显），不用阿司匹林退热。 6、对肾脏的影响,aspirin,,Company Logo,二、苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen, 扑热息痛） 1. 为非那西汀体内代谢物。 2. 解热镇痛较强（中枢抑制PG合成酶较强） 无抗炎抗风湿作用（外周作用弱） 3. 主要用于阿司匹林不能耐受者的退热和镇痛 尤其小儿退热 4. 过量中毒可引起肝损害,,Company Logo,三、乙酸类 吲哚美辛（idomethacin, 消炎痛） 抑制PG合成最强药物之一，口服吸收迅速完全。 1解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效。 2毒性大，非一线药，（不良反应较多，高达30%-50%，20%停药）。用于其他药无效，不长期用。 应用于 （1）风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等 （2）顽固性发热（其他药无效）,,Company Logo,四、芳基丙酸类 布洛芬(ibuprofen， Brufen) 1. 解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林 2. 胃肠刺激小 3. 用于类风湿性关节炎，骨关节炎（主要）， 也用于一般解热镇痛。 萘普生、非诺洛芬、酮洛芬,,Company Logo,五、烯醇类 吡罗昔康（proxicam，炎痛喜康） 1. 解热镇痛抗炎强吲哚美辛，t1/2 36-45h，作用持久，不良反应少。 2. 应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好。 美罗昔康(meloxicam) 对COX2选择性高,,Company Logo,六、吡唑酮类 保泰松（phenylbutazone） 1特点：抗炎抗风湿作用强， 而解热镇痛作用弱， 2临床应用 主要用于风湿类及风湿性关节炎，强直性脊柱炎； 3. 不良反应多，已少用。非普拉宗相对常用。,,Company Logo,COX 概念 ( 1991 ),花 生 四 烯 酸,调节肾血流量,炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,血小板聚集,保护胃肠粘膜,第三节 选择性环氧酶-2抑制药,,Company Logo,COX同功酶的新认识,COX-1参与炎症,COX1和COX2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞,COX-2具有生理作用,具有促进组织修复作用 参与肾发育 保护心肌,,Company Logo,塞来昔布（celecoxib ） 解热、镇痛和抗炎作用. 2. 选择性抑制COX-2（强COX-1 数百倍）, 治疗量 对COX-1型无明显影响。 3. 应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后 镇痛、 牙痛、痛经等。 4. 不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害。,,Company Logo,尼美舒利（nimesulide) 1. 新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。 2. 抗炎作用强、胃肠道不良反应小；