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文档简介

2019/5/12,1,传出神经系统药理概论,2019/5/12,2,神经系统,中枢神经,周围神经,中枢神经抑制药:镇静催眠药等,中枢兴奋药:咖啡因等,传出神经系统药,传入神经:局麻药,传出神经:,传入神经,传出神经,局麻药,传出药物,交感副交感 运动神经,戒毒,2019/5/12,3,一、传出神经的解剖分类,传出神经分类模式图 Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,2019/5/12,4,二、传出神经突触的超微结构,交感神经末梢分为许多细微的神经分支,其分支都有连续的膨胀部分,呈稀疏串珠状,称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。,2019/5/12,5,突触:节前纤维与次一级神经元的连接;神经末梢与效应器的连接。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。,2019/5/12,6,突触前膜:神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜,前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位,前膜存在受体。 突触后膜: 效应器或次一级神经元靠近的 细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合 受体。,2019/5/12,7,突触间隙(synaptic cleft): 前膜与后膜间的空隙,间隙宽约有151000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。,2019/5/12,8,三、 传出神经系统的递质,递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。 递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放,释放的递质与受体结合产生效应,或被酶所灭活。,2019/5/12,9,乙酰胆碱(Ach),去甲肾上腺素(NA),传出神经系统递质,2019/5/12,10,(一)、NA的生物合成、贮存、释放和消失过程,1.NA的合成,囊泡,胞浆,酪氨酸,多巴胺-羟化酶,多巴脱羧酶,多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,NA,Ad,苯乙胺-N-甲基转移酶,2019/5/12,11,2.NA的贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中,一个囊泡内约含有10000分子的NA。,2019/5/12,12,3.NA的释放 (1) 胞裂外排(exocytosis):当神经冲动到达末梢时,Ca2+进入末梢,Ca2+降低胞浆粘稠度,促进囊泡向前膜移动,囊泡与前膜融合,形成裂孔,NA排入突触间隙。,2019/5/12,13,(2) 量子化释放(quantal release):每一个“量子”相当一个囊泡的释放量,一个“量子”释放不引起动作电位,数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。 (3) 从囊泡中溢出、置换出NA。,2019/5/12,14,4.NA的消失 (1) 摄取(uptake) 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。,2019/5/12,15,摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取(non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。,2019/5/12,16,(2).灭活 摄取-1的NA,部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。 摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。 (3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。,2019/5/12,17,(二)、Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程,1.Ach的合成,2019/5/12,18,2.Ach的贮存 Ach合成后进入囊泡,与囊泡内的ATP及蛋白结合,贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含100050000分子的Ach。,2019/5/12,19,3.Ach的释放 胞裂外排和量子化释放。 4.Ach的消失 Ach释放到间隙后,被间隙内的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。,2019/5/12,20,四、传出神经按递质分类,根据神经末梢所释放的递质不同,将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。,2019/5/12,21,1、胆碱能神经(cholinergic nerve):兴奋时神经末梢能释放Ach的神经。 (1) 全部交感和副交感神经节前纤维; (2) 全部副交感神经节后纤维; (3) 运动神经; (4) 极少数交感神经节后纤维:汗腺、肾上腺 髓质。,2019/5/12,22,2、去甲肾上腺素能神经 兴奋时神经末梢能释放NA的神经。 包括:绝大部分交感神经节后纤维,2019/5/12,23,五、传出神经系统的受体,(一)、受体命名 根据递质选择性与受体结合的不同而命名。 1、胆碱受体(acetylcholine receptor):能选择性与Ach相结合的受体。 2、肾上腺素受体(adrenoceptor) :能选择性与NA、AD相结合的受体。,2019/5/12,24,(二)、受体分型 1、胆碱受体 (1) M 胆碱受体(毒蕈碱受体,Muscarine receptor,M受体) 用药理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力不同,将M受体分为五种亚型,称为M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技术发现 M受体也有五种亚型,分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。,2019/5/12,25,M1:中枢皮质、海马:中枢兴奋。 突触前膜:激动时抑制Ach释放。 神经节:神经节除极化。 胃粘膜壁细胞:胃酸分泌;胃肠活动。 瞳孔括约肌、睫状肌。 M2:中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。 心脏:窦房结、心房,房室结、心室, 激动时抑制。,2019/5/12,26,M3: 外分泌腺:汗腺、唾液腺分泌增加 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿 肌兴奋收缩。 血管平滑肌扩张 中枢抑制 M4: 外分泌腺、平滑肌、中枢神经 M5: 中枢神经,2019/5/12,27,M受体小结 M受体: 心脏:抑制,四负。 腺体:汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 分泌增加。 眼睛:瞳孔、睫状肌收缩。 胃肠平滑肌:兴奋时收缩,蠕动增加,括约肌 松弛。 膀胱逼尿肌:兴奋时收缩,蠕动增加,括约肌 松弛。 支气管平滑肌:兴奋时收缩。,2019/5/12,28,(2) N 胆碱受体(烟碱受体,Nicotine receptor) N1(NN)受体:神经节N受体 N2(NM)受体:骨骼肌神经肌肉接头N受体,2019/5/12,29,2、肾上腺素受体 (1) 受体 1 受体:皮肤、粘膜血管,内脏血管, 1受体激动时血管收缩。 冠状血管收缩。 胃肠平滑肌松弛。,2019/5/12,30,突触前膜:激动时负反馈抑制NA的释放。 2受体 突触后膜(20%):皮肤、粘膜血管收缩, 胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。,2019/5/12,31,(2) 受体 1受体:心脏, 1受体激动时心脏兴奋性增加, 心收缩力加强,传导加快,心率加快,心输出量 增加。,2019/5/12,32,2受体: 支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张。 骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、脂肪分解。,2019/5/12,33,突触前膜受体:激动时促进NA释放。 中枢受体:激动时交感神经活性增加。,2019/5/12,34,3、多巴胺受体(DA) (1)中枢DA (2)外周DA:肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。,2019/5/12,35,(三)、受体反应的分子机制 递质、药物与受体结合后,如何产生物效应,至今了解较少。目前认为存在几种偶联方式。 1、受体与离子通道的偶联 N2受体属于配体门控离子通道受体。N2受体是一种脂蛋白,分子量为25万,由4种5个亚基组成,包括两个亚基,分子量为40,000;一个亚基,分子量为50,000;一个亚基,分子量为57,000和一个亚基,其排列方式是:。,2019/5/12,36,这5个亚基均贯穿细胞膜,围绕成圆筒状,中间形成离子通道,在两个亚基上各有一个Ach结合位点,当Ach与亚基结合后,促使门控离子通道开放,胞外Na+、Ca2+进入胞内,产生动作电位,导致肌肉收缩。,2019/5/12,37,5个亚基各含约450个氨基酸,此5个肽链形成一个跨膜的环,在细胞内固定于细胞骨架上,每一肽链跨膜4次,N 端和C端都位于胞外部(如亚单位剖面所示)。肽链在胞外被糖基化,在胞内被磷酸化,导致受体脱敏,2个单位各有一个Ach结合点,两者都结合1分子Ach后,钠离子通道开放,细胞除极兴奋。,2019/5/12,38,2、受体与酶的偶联 (1) M受体与G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)偶联M受体激动后,通过G-蛋白 激活 磷脂酶C(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG )的形成 产生 一系列的生物效应。,2019/5/12,39,G-蛋白位于细胞膜内侧,由、 三个亚单位组成的三聚体。 兴奋性G-蛋白(Gs):激活腺苷酸环化酶(AC) , 使cAMP增加。 G-蛋白 抑制性G-蛋白(Gi):抑制AC,使cAMP减少。 M受体激动时,抑制AC,激活K+通道而抑制Ca2+通道产生效 应。,2019/5/12,40,(2) 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体,通过Gs激活磷脂酶C,增加第二信使IP3和DGA的形成,而产生作用。 (3)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体,通过Gi抑制腺苷酸环化酶,使cAMP减少而产生作用。,2019/5/12,41,(4) 2受体与(Gs) 偶联2受体,通过Gs激活激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加,而产生作用。,2019/5/12,42,细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子,将信息从某一细胞传递至另一细胞,即为第一信使,包括神经递质、激素、细胞因子等;细胞内的信息分子,即为第二信使,包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等,则承担将细胞接受的外来信息转导至细胞内,最终引起相应的生物效应,其信息传递过程一般为: 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质 生物效应,2019/5/12,43,六、传出神经系统的生理功能,2019/5/12,44,七、传出神经系统药物的基本作用及分类,(一)基本作用 1.直接作用于受体:药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合,产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似,称为激动药。药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用,并妨碍递质与受体结合,从而 产生递质相反的作用,称为阻断药或拮抗药。,2019/5/12,45,2.影响递质 (1)影响递质释放 促进递质释放如麻黄素,间羟胺等。 抑制递质释放如可乐定,碳酸锂等。 (2)影响递质转运和贮存如利舍平,去甲丙咪嗪等。 (3)影响递质的转化如AchE抑制药:新斯的明, 有机磷酸酯类等。,2019/5/12,46,(二)、分类 拟似药 拮抗药 1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药 (1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药 (2)M受体激动药:毛果芸香碱 非选性M受体阻断药:阿托品 (3) N受体激动药:烟碱 M1受体阻断药:哌仑西平 2、抗AchE药:新斯的明 M2受体阻断药:拉碘胺 3、肾上腺受体激动药 M3受体阻断药: (1) 受体激动药 hexahydrosiladifenidol 1 2 受体激动药:去甲肾上腺素 2、

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