药理课件抗菌药物概论（2011下半年本科）

第三十八章 抗菌药物概论,一、抗菌药物的基本概念 二、抗菌药物的作用机制 三、细菌耐药性 (resistance) 四、抗菌药物应用的基本原则,一、抗菌药物的基本概念,化疗：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。 化疗药物：用于化学治疗的药物。,1.化学治疗 (chemotherapy, 化疗),(3)化疗药物包括：抗微生物药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 (4)化疗药物药理学的任务：研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用规律及原理。,1.化学治疗,(5)化疗指数 (chemotherapeutic index, CI)：LD50/ED50 或 LD5/ED95。 是评价化疗药物安全性的重要参数，此值越大，毒性越小。,1.化学治疗,(1)抗菌药：能抑制或杀灭病原菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括 抗生素 人工合成药,2.抗菌药物 (antimicrobial drugs),(2)抗生素：由各种微生物产生的，能抑制或灭活其它病原微生物的物质。 包括 天然抗生素 人工半合成抗生素,2.抗菌药物,(3)抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。 包括 窄谱：仅对单一菌种或单一菌属有 抗菌作用。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对 衣原体、支原体、立克次体、 螺旋体及原虫等也有抑制作用。,2.抗菌药物,(4)抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力，可采用体内和体外药敏试验测定。 包括 抑菌药 杀菌药,2.抗菌药物,抑菌药：能抑制培养基中细菌生长繁殖，但 无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖，又能杀 灭细菌的药物。 最低抑菌浓度（MIC)：能够抑制培养基内细 菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC)：能够杀灭培养基内细 菌的最低药物浓度。,2.抗菌药物,(5)抗生素后效应（postantibiotic effect, PAE）：细菌短暂接触抗菌药物之后，虽然抗菌药物血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，细菌仍然受到持久的抑制作用。,2.抗菌药物,二、抗菌药物的作用机制,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3影响蛋白质合成 4. 抑制核酸代谢 5. 影响叶酸代谢,细菌结构与抗菌药物作用部位示意图,影响胞浆膜通透性 （多粘菌素、两性霉素、制霉菌素）,抑制细胞壁合成 （青霉素、头孢菌素）,抑制DNA合成 （喹诺酮类）,影响叶酸代谢 （磺胺类）,影响RNA合成 （利福平）,影响蛋白质合成 （氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素）,细菌细胞壁的合成 胞浆内阶段：形成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽。 胞浆膜阶段： N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸五肽形成双糖五肽，再与5个甘氨酸结合形成双糖十肽聚合物。 胞浆外阶段：在转肽酶作用下双糖十肽交叉联结，形成胞壁粘肽。,1. 抑制细菌细胞壁的合成,细菌分类示意图,革兰阳性菌（G+）细胞壁结构 （金黄色葡萄球菌）,肽聚糖(peptidoglycan) （15-50层） 肽聚糖为原核细胞所特有，是一类复杂的多聚糖。革兰阳性菌的肽聚糖由聚糖骨架、四肽侧链和五肽交联桥三部分组成；革兰阳性菌肽聚糖可形成机械强度较大的三维网状立体结构。 磷壁酸(teichoic acids) 磷壁酸是革兰阳性菌细胞壁特有的组分，约占细胞壁干重的50%。磷壁酸是由核糖醇或甘油残基经磷酸二脂键相互连接而成的多聚物。按其结合部位不同，分为壁磷壁酸和膜磷壁酸两种。,G+细胞壁肽聚糖结构,肽聚糖结构（1-3层） 革兰阴性菌的肽聚糖仅由聚糖骨架和四肽侧链两部分组成。革兰阴性菌肽聚糖则为单层平面网络的二维结构。 外膜（outer membrane） 外膜是革兰阴性菌细胞壁的特有组分，约占细胞壁干重的80%。自内而外，由脂蛋白、脂质双层和脂多糖三部分组成。脂蛋白起连接作用。脂质双层的结构类似细胞膜。脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）由脂质双层向细胞外伸出，由脂质A、核心多糖和特异多糖组成，即革兰阴性菌的内毒素。脂质A是内毒素的毒性和生物学活性的主要组分，无种属特异性，因此不同细菌产生的内毒素的毒性作用均相似。核心多糖位于脂质A的外层，有属特异性。特异多糖是脂多糖的最外层，具有种特异性，是革兰阴性菌的菌体抗原。,革兰阴性菌（G-）细胞壁结构 （大肠埃希菌）,G-细胞壁肽聚糖结构,G细菌和G-细菌细胞壁的比较,G细菌和G-细菌细胞壁的比较,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,1. 抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,2. 影响胞浆膜通透性,细胞膜位于细胞壁内侧，紧包细胞质。细菌细胞膜的结构与真核细胞的基本相同，由磷脂和多种蛋白质组成，但不含胆固醇。 功能：物质转运呼吸作用与产生能量分泌作用生物合成,2. 影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G-菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,3. 抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与30S核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与50S核糖体亚基结合 大环内酯类,3. 抑制细菌蛋白质合成,喹诺酮类: 抑制DNA回旋酶复制受阻DNA合成 利福平: 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA,4. 抑制核酸合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成,5. 影响叶酸代谢, 磺胺类 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,三、细菌的耐药性 (resistance),细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。 耐药性是细菌对药物产生适应的结果，细菌一旦获得耐药性后，可以通过传代、传播等方式使耐药菌株广泛传播和大量繁殖。,1. 耐药性的定义,固有耐药性：由染色体介导的，代代相传的天然耐药性。如：氨基糖苷类抗生素，肠道阴性杆菌对青霉素；链球菌属对庆大霉素都属于天然耐药。 获得耐药性：多由质粒和染色体介导，细菌接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，产生耐药性，以避免被药物抑制或杀灭。,2. 耐药性的分类,产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物 分子上使药物失活。氨基苷类、氯霉素,3. 耐药性机制,改变靶位结构： 改变靶蛋白结构 RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基 结构改变造成的耐药。 增加靶蛋白数量 金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 金葡菌产生青霉素结合蛋白 PBP2A与-内酰胺类抗生素 亲和力极低导致耐药。,3. 耐药性机制,降低胞浆膜通透性 使药物不易进入菌体内G-杆菌 对-内酰胺类、四环素的耐药 改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸 加强流出系统 喹诺酮类外排,3. 耐药性机制,主动流出系统：将抗生素泵出细胞外的系统。由运输子、附加蛋白和外膜蛋白三个蛋白质组成。 运输子：位于胞浆膜，在系统中起泵的作用。 外膜蛋白：类似孔蛋白。位于外膜（阴性菌）或细胞壁（阳性菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。 附加蛋白：位于运输子和外膜蛋白之间，桥梁作用。 大肠杆菌、金葡菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。可分为不同的家族：MF, RND, Smr, ABC等。,3. 耐药性机制,获得耐药性可通过突变或垂直传递进行转移，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、结合等方式，将耐药性从供体细胞转移给其他细胞。通过水平转移的获得耐药性扩散迅速、广泛，耐药株可自身克隆扩散，也可与敏感株进行遗传物质的交换。如全部的耐甲氧西林的金葡菌似乎都是从一个或几个获得了mecA基因的先祖细胞克隆而来。,4. 耐药基因的转移方式,突变：可能发生在基因编码蛋白质过程，使其结构改变，不再与药物结合。也可能发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因或启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。突变往往是随机的，与药物反复接触不是决定因素。这种耐药性的产生如：链霉素（核蛋白突变）、喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶突变）。,4. 耐药基因的转移方式,转导：由噬菌体完成。噬菌体的蛋白外壳掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则被新感染的细菌变得耐药，并能将此特点传给其后代。这种转导方式是金葡菌间的耐药转移的主要方式。 转化：将环境中的游离DNA掺进细菌。如：对耐青霉素肺炎球菌的低亲和力PBPs的基因进行核酸序列分析，发现其为嵌合体，嵌有一段外来的DNA，来源不清，可能来源于链球菌。,4. 耐药基因的转移方式,结合：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，故此为耐药性扩散的极其重要的机制。可转移的遗传物质中含有质粒的2个不同的基因编码部位，一个编码耐药部分，称耐药决定质粒，另一个称为耐药转移因子，含有细菌结合所必须的基因，两者可独立存在，也可组合成一个完整的R因子。R因子的转移主要发生在G_菌。,4. 耐药基因的转移方式,四.抗菌药物应用的基本原则,1. 抗菌药的用药原则,（1）明确诊断：临床诊断、病原诊断 （2）合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学 和不良反应 （3）调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 （4）防止滥用 杜绝不必要用药（如病毒感染） 避免局部用药 控制预防用药 合理联合用药,预防风湿热复发苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,2. 预防用药的指征,增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱,3. 联合用药的目的,病因未明的严重感染 如急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染 如肠穿孔 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 药物不易渗入的部位感染 如青霉素+SD预防流脑,4. 联合用药的指征,协同作用（增强）：1 + 2 3 相加作用： 1 + 2 = 3 无关作用： 1 + 2 = 2 拮抗作用： 1 + 2 2,5. 联合用药的结果,药物分类： 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ： 协同 + ：相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加 + ： 无关或相加 + ：相加,6. 联合用药的正确使用,四.抗菌药物应用的基本原则,根据致病菌和药物的特点选择抗菌药 防止抗菌药的不合理应用 病毒感染和不明原因发热，除非病情严重，不宜采用抗菌药治疗，以免掩盖临床症状，延误诊断和治疗；尽量避免局部用药，防止产生过敏反应和耐药菌株；剂量适当，疗程足够。 抗菌药的预防应用 联合用药,五、药物分类,据药物的化学结构与临床