验证管理与验证主计划.doc

1验证管理与验证主计划2内容提示 验证在我们的日常生活中应用 验证的概念 为什么要验证 验证的目的 GMP（98）对验证的要求 验证的步骤 验证方法的分类与选择 验证的管理 验证检查的方法与缺陷分析 验证文件的要求 验证主计划3验证在我们的日常生活中应用 购买手机 够买之前你要做什么？ 购买的时候你要做什么？ 购买以后你要做什么？4在买手机的时候的活动 购买之前（DQ：设计确认）： 选型（功能、质量、外观、价位、品牌等） 经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等） 采购计划和质量标准5在买手机的时候的活动 购买时（IQ：安装确认）： 检查外包装是否开封、包装完好性？ 实物检查，核对型号、外观检查？ 附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实） 说明书、保修卡的合适6在买手机的时候的活动 购买时 （OQ：运行确认） （插卡、装电池） 屏幕显示 操作键测试 菜单功能检查（设置） 软件版本、手机状态确认 网络连接 通话测试 短信测试7在买手机的时候的活动 在购买手机后（PQ：性能确认） （使用中） 电池使用情况 通话质量 使用功能 手机稳定性8什么是验证？证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。9为什么要进行验证？ 大多数过程不能100加以证实； 大多数产品不能100进行测试； 工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以 使得产品能够有效符合其一切品质特性及计规范要求； 保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。10药品生产验证发展的里程美国药厂新药申请灭菌程序验证指南美国首版GMP公布美国首版GMP公布1962年LVP的GMP草案公布LVP的GMP草案公布1976年1984年美国药品生产验证出版（92年再版)药品质量保证计划药品质量保证计划60年代末70年代初 抽样检验 扩大（强化）抽样检验 灭菌程序（周期性）验证 药品生产全过程验证 新药品开发研制验证 1994年底中国药品生产验证指南出版（2004年再版)1996年GMP发展特征：科学性动态性系统性国际标准化11验证的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： 规范要求 提供高度的质量保证 生产过程的稳定性、可靠性 一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规保证产品质量费用节省/保证设备性能12验证带来的好处 提高生产率 降低产品不合格率 减少返工 减少生产过场中的检验工作 减少成品的检验工作 降低客户投诉的发生13验证带来的好处 工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查 工艺生产技术能被更快转借 生产和检验设备维修保养较为方便 提高人员对过程的了解程度 产品质量得到有效控制14 *5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目,制定验证方案，并组织实施。 *5702 药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工 艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。GMP对验证的有关要求？15 *5703 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。 5801 生产一定周期后是否进行再验证。GMP对验证的有关要求？16 5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包 括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。GMP对验证的有关要求？17符合验证定义要求需要什么？ 文件依据验证主计划/验证方案/验证报告 工艺过程持续稳定的高度保证进行各项参数的反复测试 符合预定规格/质量属性验证主计划/验证方案中设定的可接受标准设计规格/操作参数/产品标准规格18重点 强调企业必须进行药品生产验证。 强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展。 对验证的检查侧重放在检查验证方案、原始验证记录和数据上。 对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效。GMP对验证的有关要求？19验证的步骤 验证主计划 验证方案 验证过程的实施 验证报告 验证工作的批准（质量保证部门批准）20常用的验证项目 设备验证 工艺验证 清洁验证 检验方法验证 计算机验证21验证的分类验证前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证22验证方法的适用性选择 前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。 有特殊质量要求的产品；靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程23验证方法的适用性选择 同步验证定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。 特殊监控条件下的试生产。 对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握注意：可能会给产品质量带来风险，应慎用。24验证方法的适用性选择 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。 以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数； 有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。25验证方法的适用性选择 影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质方式改变时； 批次量有数量级的改变； 趋势分析中发现有系统偏差； 政府法规要求。26验证方法的适用性选择选择的原则法规的符合性设备的稳定性及可靠性产品的质量特性控制的准确性质量风险验证的成本27验证方法的选择（一知名企业要求）否 否 不强烈推荐不适用 不适用 回顾性验证可以使用极力推荐如果变更很小，且不影响关键素性，有令人信服的数据可接受适用 推荐 同步验证最佳 仍属最佳也许要求过严不适用 最佳 最佳 预验证变更（重要）变更（轻微）现有产品 产品转移 验证的策略 验证的类型28验证的生命周期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/ 批准报告变更控制验证总计划实验室方法验证不断进行复查29再验证的类型与方法 再验证发起的理由： 变更性再验证 定期实施的重新验证 系统回顾，发现恶化趋势时 验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展) 再验证的方法 重新实施验证（全部或补充） 回顾性验证30已验证后状态的保持 预防性维护保养 校验 变更控制 工艺情况控制 产品年度回顾 再验证31已验证后状态的保持 预防性维护保养 保持持续符合初试验证状态 保持设备不断正常运行 在GMP中有要求 预防性维修不同于修理和更改32已验证后状态的保持 预防性维护保养 频率 维修通知 预防维修程序 维修工程师的培训 认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂 成文的记录 故障通知程序33已验证后状态的保持 预防性维护保养 必须按预防维修计划执行 保证维护保养都使用认可的替换零部件进行 在变更控制程序之内进行 设备的性能变化情况用文件记录 校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容34已验证后状态的保持 校验 保证工艺连续控制 保证监控数据和报告的准确 为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件 在GMP有明确要求35已验证后状态的保持 校验 频率 校验计划 校验人员的培训与资格确认 储存和使用要求的标准 成文存档的要求 失效、失准的通知 保证仪器的精度在公差范围之内 保证现行工艺的控制36已验证后状态的保持 校验和运行 在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的校验状况 损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要则重新校验 如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试37已验证后状态的保持 变更控制 变更文件为了： 工艺的改进 修理或替换 预防性维护 目的是保持已验证的状态 通过复核和审批来确认所做的变更（QA）38已验证后状态的保持 变更控制 变更的基本原理 为认可变更而必须进行的测试 变更文件的编制 测试结果 保证文件的实时性 变更的时间与工作计划 批准变更的实施/结果39已验证后状态的保持 工艺过程监控/产品年度回顾 保证工艺连续控制 保证能观察趋势变化 GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求40已验证后状态的保持 工艺过程监控/产品年度回顾 频率 工作计划 成文的记录要求41再验证 周期性再验证（每隔一定时间进行周期性的再验证）（生产一定周期后是否进行再验证5801） 变更后的再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更*5702）42再验证 再验证计划- 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求- 再验证计划必须得到批准43再验证 再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求44再验证 无菌产品周期性再验证应包括- 计量器具- 无菌生产工艺及主要生产设备- 洁净环境- 注射用水系统/ 纯蒸汽系统- 人员45已验证后状态的保持 再验证 可能的频度 以变更为基础的程序 以年度回顾为基础的程序 目的是再确认初始的验证结果46已验证后状态的保持 再验证 文件复查，按照设备和系统 变更控制的记录 预防性维护保养记录 校验记录 产品的年度回顾 验证程序和验证发展的趋势评估 整体或局部对验证研究的重估47已验证后状态的保持 再验证周期确定 设备/公用系统 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。 生产工艺 产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。 清洁程序 CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。 检验方法 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证48验证委员会/领导小组主任（质量总监）验证委员会/领导小组主任（质量总监）工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间验证管理控制系统验证的组织机构设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证49验证领导小组验证小组公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组领导领导小组长验证小组长验证管理员验证的组织及程序验证的组织机构50验证的实施程序成立验证机构验证计划验证方案的起草方案审核、批准成立验证机构验证实施验证记录分析、评价验证资料整理归档验证报告验证证书51影响生产过程的各种因素公用工程实施环境设备自动控制材料 人员工艺过程产品52各部门对验证的影响生产 生产工程 工程质量系统 质量系统开发 开发53验证的准备 资源配置（软件、硬件、物料） 正确的计划、方案 有机协调 过程的严格实施 偏差调查 补充计划或方案54GMP对验证的要求验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包 括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。6001验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。5901 验证数据是否真实完整，验证工作完成后是否对验证数据进行系统分析后写出验证报告，并由验证工作负责人审核、批准。*5901生产一定周期后是否进行再验证 5801 企业是否建立对设备、工艺及物料等变更控制程序，影响质量的主要因素发生变更时及生产一定周期后是否进行再验证。*5801关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。5703 无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。*5703药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。5702 验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺、关键设备及清洁等验证。*5702企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证 项目、制定验证方案，并组织实施。5701 企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目,制定验证方案，并组织实施。5701旧 新55目前GMP对验证要求 原6项*3项改为7项*6项。 新增的项目有*5701、*5801，并有部分原项目合并如原*5701与5901。主要增加了 1）药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证； 2）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案实施。 从一般项目升级为关键项目的有*5802、*5901。涉及 1）企业应建立变更控制程序，影响质量的因素发生变更时应进行再验证； 2）验证数据应真实完整，并对数据进行分析写出验证报告，由负责人审核批准。56检查药品生产验证内容的完备情况，主要应有洁净厂房验证、洁净室消毒方法验证、空气净化系统验证、工艺用水系统验证、生产工艺验证及其变更再验证、设备验证、设备/系统的清洗验证、主要原辅材料变更后的再验证，以及各种验证试验的次数和验证结果的重现性。药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。*5702全面检查企业的验证组织情况，应分验证小组、验证项目、验证方案、验证实施等方面分别检查。企业是否进行药品生产的验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。*5701检查方法 检查内容 条款57检查直接影响药品质量的关键设备（包括重要检验仪器）的验证情况。应注意试验的依据和原理的正确性关键设备是否验证。 *5703检查验证报告及审核、批准情况。主要看审批程序的完整性验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。5901检查验证文件及内容的组成是否完备。通常完整的验证文件应包括验证方案、验证报告、数据和分析内容、结果评价和建议、批准人等。验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。6001检查各验证的再验证计划、周期的规定是否满足药品生产质量的控制要求。生产一定周期后是否进行再验证。580158验证项目的检查重点 验证管理规程是否完善？ 如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范， 如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。 验证方案是否科学， 验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽59验证项目的检查重点 验证报告是否可靠完整， 如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐； 根据制品特点确定验证检查重点， 无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。60重点 强调企业必须进行药品生产验证。 强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展。 对验证的检查侧重放在检查验证方案、原始验证记录和数据上。 对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效。GMP对验证的有关要求？61验证自检缺陷分析6001项是出现频次最高的缺陷项目。81.2的企业有这项缺陷。 这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。 验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。62验证自检缺陷分析（1）1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责； 未进行授权 无组织机构 验证职责不明确 验证工作互相推诿 主管验证工作的领导对验证工作不了解 验证参与的主要人员变更后工作未继续63验证自检缺陷分析（2）2、验证缺乏工作计划性 无验证主计划， 没有制订验证的工作计划（年计划） 验证管理缺少系统性和计划性； 验证项目不全； 未按计划进行验证。64验证自检缺陷分析（3）3、验证文件不完整 验证文件无系统的编号，追溯性差； 验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档； 原始记录和原始资料未以文件形式归档； 验证数据没有进行汇总评价； 无偏差漏项记录与调查； 无再验证的规定； 无验证相关人员的培训记录。65验证自检缺陷分析（4）4、验证内容不够完整 如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图； 高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。 工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；66验证自检缺陷分析（5）4、验证内容不够完整 生产工敢改变时未及时进行评价和再验证， 中药制剂对前处理及提取工序未做验证。 原料药未对所有认证品种做验证。 设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理； 检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。67验证自检缺陷分析严重缺陷出现情况1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。6869什么是验证？GMP第85条：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。验证贯穿生产活动的全过程验证是一项有价值的商业行为70验证的四个阶段 阶段 I: 验证总体方案 阶段II: 验证方案 阶段III: 现场执行 阶段IV: 总结报告71验证的文件要求 验证组织机构成立文件 验证管理程序（公用工程及设备、工艺验证、检验方法验证、清洁验证） 验证计划 验证方案 验证实施记录 验证报告或总结 验证证书72GMP文件包 PO 采购清单 和供应商规格清单 URS用户要求说明书 设计说明书(FDS, DS, SDS & HDS) FAT & SAT 图纸 (P&I D, electrical drawing, etc) Commissioning调试报告 操作手册和维修手册 设备和仪表清单 其它验证文件73IIIIIIIV阶段 I阶段 I验证总体方案总体方案: 策略, 行动和被验证系统作为项目或设备的总揽文件作为项目或设备的培训资料作为GMP/验证咨询公司的项目/设备支持文件用于发展成本分析和验证人力资源的要求的依据74验证计划验证主计划年度验证计划（半年/全年）项目1验证实施计划项目2验证实施计划项目n验证实施计划。75验证计划的主要内容 对验证对象的描述 参考文献 所采用验证的策略方法与过程 验证活动的过程详细活动的逻辑顺序与时间顺序 验证小组成员构成与职责 需制定、审批的验证文件一览表与编制、审批要求76目前的问题 部分企业没有编制验证主计划 验证主计划与实施计划混为一起 验证主计划没有描述企业的整个验证框架 验证年度计划没有及时修订 验证实施计划没有制定77WHO 验证指南验证管理计划 (VMP)VMP 是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。78WHO 验证指南验证管理计划(VMP) 补充了生产场地管理档案，并是当局检查时审核的第一份文件。VMP 增加了公司对GMP的责任，它是一份描述了公司所有有关验证的观点的文件，并描述了验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键部分， 就是它说明了“为什么，干什么，在哪里，谁，怎样做，和什么时间的问题”。VMP 应注意更多诸如方案，报告，文件准备及其控制，SOPs和人员培训记录等方面的明确的，详细的文件。VMP 应该确定验证主要针对于系统，设备和工艺的哪一个，并确定此类检验的本质和程度，适用的验证和资格认证的方案和程序。 应该概括出检验的程序和方案以便根据其完成验证。79WHO 验证指南它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定任务和责任的源文件，能够帮助检查员了解生产者的验证方法以及验证的组织和管理。能够帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金的哪一方面，并了解程序的必要性。80验证主计划 一个原始资料说明的文件，该文件提供正式政策以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况81为什么要编制验证主计划 保证方法的一致性和合理性 使验证程序从管理的角度得到认可 保证优先审查、批准验收及合格标准 提供预先确定的规格 用于项目或人员的培训的工具 用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求 提供复查规章制度的单一