实验流行病学研究.doc

第六章 实验流行病学研究一、学习要求1. 应掌握内容 实验流行病学的定义和原理；实验流行病学的基本特征；实验流行病学的主要类型；设计和实施的基本内容；评价实验效应的主要指标；实验流行病学研究方法的主要优点和局限性。2. 需熟悉的内容 实验流行病学研究中资料的整理与分析；临床试验、现场试验和社区试验的用途、设计和实施应注意的主要问题；临床试验的基本原则；实验流行病学研究中应注意的问题。3. 需了解的内容 实验流行病学的发展史；临床试验的基本设计类型；现场试验和社区试验的基本设计类型。二、学习要点（一）相关概念1. 实验流行病学 以人群为研究对象，以医院、社区、工厂、学校等现场为“实验室”的实验性研究称为实验流行病学研究，或称为流行病学实验。因为在研究中施加了人为的干预因素，因此也常被称之为干预性研究。2. 临床试验 以病人为研究对象的、常用于评价某种药物或治疗方法效果的实验流行病学研究。3. 现场试验 现场试验是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验流行病学研究。4. 社区试验 是以社区人群整体作为干预单位的实验流行病学研究。5. 类实验 在一些实验流行病学研究中，因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组，这种研究称为“类实验”。6. 群组试验 在社区试验中，如果干预的对象不是整个社区而是比较小的群组，如家庭、办公室、学校班级等，这种试验称为群组试验。7. 随机对照试验 采用随机方法把研究对象分配到不同比较组的流行病学实验研究。随机分组的临床试验、现场试验和群组试验分别被称为临床随机对照试验、现场随机对照试验和群组随机对照试验。8. 盲法 是一种避免知晓研究对象获何种处理的策略。（二）基本原理研究对象被分为两组或多组，分别接受不同的干预（处理或对照）措施，随访观察一段时间，然后比较各组的某（些）结局或效应。（三）基本特点1. 属于前瞻性研究 实验流行病学必须是干预在前，效应在后，所以是前瞻性研究。2. 随机分组 严格的实验流行病学研究应采用随机方法把研究对象分配到实验组或对照组，以控制研究中的偏倚和混杂。如果条件受限不能采用随机分组方法，实验组和对照组的基本特征应该均衡可比。3. 具有均衡可比的对照组 实验流行病学研究中的对象均来自同一总体的样本人群，其基本特征、自然暴露因素和预后因素应相似。在一些研究中，因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组，这种研究称为“类实验”。4. 有干预措施 这是与观察性研究的一个根本的不同点。由于实验流行病学研究的干预措施是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象，因此实验流行病学研究容易产生医学伦理学问题。（四）研究类型1. 临床试验 是以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果。2. 现场试验 是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验研究。常用于评价疾病预防措施的效果，例如评价疫苗预防传染病的效果。临床试验和现场试验的干预单位都是个体，即干预措施是具体分配到每个个体的。3. 社区试验 也有人称为社区干预试验，是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于评价某种预防措施的效果。有时干预的对象不是整个社区而是比较小的群组，例如饮食的干预可能以家庭或家族为单位，环境的干预可能以办公室、工厂或居民楼等为单位，这种试验称为群组试验。（五）研究目的1. 临床试验的主要研究目的（1）治疗研究：包括对药物、疗法、其他医疗服务的效果或不良反应的评价。（2）诊断研究：评价某一诊断性试验的真实性、可靠性和临床应用价值。（3）筛检研究：评价一种检查方法是否能够用于特定人群某疾病的筛检，评价该方法的真实性、可靠性和实用性。（4）预后研究：主要用于预后因素的研究。（5）病因研究：临床试验用于病因研究，主要是疾病危险因素干预研究。2. 现场和社区试验的主要目的（1）评价疫苗、药物或其他措施预防疾病的效果。（2）评估病因和危险因素：主要通过干预危险因素的暴露、观察干预对预防疾病或促进健康的效果来评估病因或危险因素。（3）评价卫生服务措施的质量。（4）评价公共卫生策略。（六）设计和实施1. 明确研究目的和研究背景 阐明研究背景是为了指出研究的科学意义，而明确研究目的是决定采用何种具体方法解决问题的重要前提。2. 确定研究类型和设计类型 根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型和设计类型。确定了研究类型后，进一步选择设计类型，如是平行设计的随机对照试验还是序贯设计试验等。3. 选择实验现场 根据研究目的选择实验现场。选择实验现场通常还应考虑以下几个方面因素：（1）实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。（2）实验研究的预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率，以期在实验结束时，能有足够的结局事件（如发病人数）达到有效的统计分析。（3）评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。（4）实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等。（5）实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。4. 选择研究对象 根据研究目的确定目标人群，并进一步选择研究对象。选择研究对象时应制订出严格的入选标准和排除的标准，以避免某些因素影响研究的真实效应或存在医学伦理问题。5. 确定干预措施 研究计划中应列出具体干预措施，如在评价药物治疗效果的临床试验计划中，须说明药物的名称、来源、剂型、剂量、用法，等等。须说明措施的实施方法，实施应该有统一的标准。6. 确定样本量 根据不同的设计要求，确定合适的样本量。在实际工作中，因研究对象难免有一定的失访和不依从，一般可在估算的样本量的基础上适当增加10%20%。7. 随机化分组 在实验研究中，随机化是一项极为重要的原则。通过随机化分组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加可靠。常用的随机化分组的方法有简单随机分组、分层随机分组和整群随机分组。8. 确定对照的方式 在实验研究中，要正确评价干预措施的效应，必须采用严密的、合理的对照设计，由此来控制偏倚，使研究者有可能作出正确评价。对照的方式主要有标准方法对照、安慰剂对照、自身对照和交叉对照等四种。9. 盲法的应用 盲法是一种避免知晓研究对象获何种处理的策略。根据“盲”设置程度的不同一般可分为单盲、双盲和三盲。盲法是实验流行病学研究设计的基本原则之一，但盲法不是所有研究都必须采用或都能实行。与盲法相对应的是非盲法，又称开放试验，即研究对象和研究者均知道实验组和对照组的分组情况，试验公开进行。非盲试验适用于有客观观察指标的试验。10. 确定实验观察期限 根据实验目的、干预时间和效应（结局事件）出现的周期等，规定研究对象开始观察、终止观察的日期。11. 选定结局变量及其测量方法 实验流行病学研究的效应是以结局变量来衡量的，如发病、死亡等。在临床试验中，结局变量也可称为终点。结局变量包括主要结局变量和中间结局变量（次要结局变量）。例如，在一项评价麻疹疫苗预防麻疹的现场试验中，麻疹抗体阳转率和平均滴度属于中间结局变量，麻疹发病率则属于主要结局变量。12. 确定基线数据，建立监测系统 选定结局变量后，就必须确定该变量在现场人群的基线数据。基线资料一般包括研究人群的基本人口特征、结局指标的基线水平、其他可能影响研究结果的因素等。13. 对象的随访和资料收集 在实验流行病学研究中，对所有研究对象，不论是实验组或对照组，都要同等地进行随访，并要求对所有研究对象都坚持随访到终止期，不可中途放弃或遗漏。随访观察的内容，主要有三方面：干预措施的执行状况；有关影响因素（预后影响因素）的信息；结局变量。14. 确定统计分析方法 确定本项研究拟采用何种统计学设计，拟采用哪些结局指标、哪些数据处理方法及标准，明确所使用的统计工具及软件名称。（七）资料的整理分析1. 资料的整理 是资料分析的首要步骤，整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析。资料整理时要注意以下对象的资料：（1）不合格的研究对象：在资料整理时，一般要把不合格的研究对象剔除，包括不符合纳入标准者、一次也没有接受干预措施或没有任何数据者。（2）不依从的研究对象：是指研究对象在随机分组后，不遵守实验所规定的要求。实验组成员不遵守干预规程，相当于退出或脱落实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入实验组。（3）失访的研究对象：是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。在实验流行病学研究中应尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过10%。2. 资料的分析 指采用统计处理方法，计算有关指标，反映数据的综合特征，阐明事物的内在联系和规律。资料分析包括三部分内容：统计描述；统计推断；临床或公共卫生意义分析。3. 评价实验效应的主要指标 临床试验和现场试验由于研究目的不同，考核或评价用的指标也不同。临床试验主要是评价某种药物或治疗方法的效果，常用指标有有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。而现场试验常用于评价干预措施对一般人群疾病预防和控制的效果，常用的指标有保护率、效果指数和抗体阳性率等。（1）有效率 （2）治愈率 （3）病死率 （4）不良事件发生率 （5）生存率 （6）保护率 （7）效果指数 （8）抗体阳性率 （八）优点和局限性1. 主要优点（1）在研究中随机分组，平行比较，因此能够较好地控制研究中的偏倚和混杂。（2）为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，研究中能观察到干预前、干预过程和效应发生的全过程，因果论证强度高。（3）有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。2. 主要局限性（1）实验性研究要求研究对象有很好的依从性，但实际工作中有时很难做到。（2）受干预措施适用范围的约束，如所选择的研究对象代表性不够，会不同程度地影响实验结果推论到总体。（3）观察时间长、现场范围广的研究容易失访。（4）费用常较观察性研究高。（5）因为研究因素是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象的，故容易涉及伦理道德问题。（九）应注意的问题1. 伦理道德问题 实验流行病学以人作为对象开展研究，因此是一项十分严肃谨慎的工作，在研究中必须遵循伦理道德。如果进行药物试验，药物须获准可以开展临床试验，试验前还要向医学伦理委员会提交申请。2. 可行性问题 在正式试验之前，特别在大规模试验之前，应先在小范围作一次少量人群的预试验，以评价设计构思和假设有无可行性，是否值得并可以做下去。此外，预试验可以先取得一些资料和数据，作为正式试验时修订试验设计的参考。3. 随机化分组与均衡性问题 在实验流行病学研究中，随机化分组是很重要的。但是要注意的是，因为人群生物学和社会学特征的多样性，随机化只能较好地保证大样本研究分组的均衡性，对于小样本的研究，随机化并不能保证分组的均衡性。4. 报告研究结果要注意的问题 近年来，如何有效报告随机对照试验备受重视，现在很多杂志都要求试验报告应遵循试验报告统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）指南，以提高试验报告质量，使报告能反映研究真实的实施过程。三、典型试题分析1. 验证病因假设论证强度最高的流行病学方法是 A. 病例对照研究 B. 生态学研究C. 分子生物学实验D. 现况研究E. 实验流行病学研究答案：E 评析 本题的主要考试要点：实验流行病学的原理和该方法的优点。本题中，C不是流行病学方法，ABD是观察性流行病学。相对于其他流行病学方法而言，实验流行病学方法随机分组，暴露因素有人为控制，而且是前瞻性研究，偏倚较小，所以在病因研究中有较高的论证强度。2. 假设要评价乙型肝炎疫苗的效果，你会选择以下哪个人群作为研究对象 A. 已感染有乙型肝炎病毒的人群B. 乙型肝炎发病率低的人群C. 曾患过乙型肝炎的人群 D. 体内有乙型肝炎病毒保护性抗体的人群E. 乙型肝炎高危人群答案：E 评析 本题的主要考试要点：实验流行病学研究对象的选择。 不同研究目的实验流行病学，其研究人群的选择也不同。如要评价乙型肝炎疫苗的效果，应以未患乙肝的一般人群作为研究对象，而且，应该选择预期结局事件发生率较高的人群。因此，备选答案中E是最佳选择。3. 实验流行病学中盲法的应用是为了 A. 增加参与研究对象的依从性B. 减少选择偏倚C. 减少信息偏倚D. 减少混杂偏倚E. 使研究对象更有代表性答案：C 评析 本题的主要考试要点：应用盲法设计的目的。 实验流行病学研究信息的真实性往往容易受到研究对象和研究者主观因素的影响，产生信息偏倚，因此，在设计时应用盲法可减少信息偏倚。4. 关于实验流行病学与观察流行病学的区别，以下说法哪项是正确的 A. 研究对象是随机样本B. 由研究者决定哪一组暴露于可疑危险因素，哪一组作为对照组C. 研究是前瞻性的D. 研究对象分为暴露组和非暴露组E. 暴露组和非暴露组的基本特征相似答案：B 评析 本题的主要考试要点：实验流行病学的原理和特征。与观察性研究相比较，实验流行病学的关键不同点是：随机分组、暴露因素是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象的。因此，答案为B。5. 临床试验设计中应注意哪些问题？答案：首先是应该符合临床试验设计的基本原则，即随机、对照、重复、客观、多中心、符合医学伦理；此外，还要注意：临床依从性问题；临床不一致性问题；安慰剂效应问题；向均数回归问题；沾染和干扰问题；不良反应的观察。评析 本题的主要考试要点：实验流行病学研究设计的基本原则。 临床试验是实验流行病学的主要类型之一，其设计除了要符合实验流行病学的基本原则外，还要注意临床试验本身的特点。四、习题（一）单项选择题A1型题 1.The characteristics of experimental epidemiology is not includedA RandomB ControlC ProspectiveD MatchE Intervention2.The experimental epidemiology is not included：A Community trail B Case reportC Clinical trial D Field trialE Quasi-experiment3. 选择200名5岁儿童进行免疫接种预防试验，在2年的观察期间90%的接种者未患所研究的疾病。下列哪个观点正确 A. 该疫苗有效，因为有90%的儿童未患此疾病B. 该疫苗无效，因为有10%的儿童患了此疾病C. 不能下结论，因为未进行统计学检验D. 不能下结论，因为未设对照组E. 不能下结论，因为观察对象不够多4. 以下哪项研究宜采用实验流行病学方法 A. 某人群HBsAg筛查B. SARS发病与吃果子狸关系的研究C. AIDS疫苗保护效果的评价D. 肺癌5年生存率研究E. 流感病毒基因变异规律研究5. 考核一种疫苗效果时进行双盲设计是指 A. 设计者和观察者都不知道哪些受试者接受疫苗，哪些受试者接受安慰剂B. 受试者和观察者都不知道哪些受试者接受疫苗，哪些受试者接受安慰剂C. 受试者和设计者都不知道哪些受试者接受疫苗，哪些受试者接受安慰剂D. 接受疫苗者和接受安慰剂者都不知道自己是试验对象E. 接受疫苗者和接受安慰剂者都不知道试验的目的6. 评价预防接种流行病学效果的指标是 A. 患病率 B. 发病率 C. 抗体阳转率D. 保护率 E. 死亡率7. 流行病学研究的观察法与实验法的根本区别在于 A. 是否设立对照组B. 是否随访观察C. 是否人为控制研究的条件D. 是否采用盲法E. 是否存在医学伦理问题8. 以下哪种流行病学研究可以随机分组 A. 现场试验 B. 队列研究 C. 横断面研究D. 病例对照研究 E. 个案调查9. 某研究者拟在某社区观察某保健品预防冠心病的作用，实验组用该保健品，对照组用无任何作用的糖丸，这属于 A. 标准对照 B. 空白对照 C. 安慰剂对照D. 自身对照 E. 历史对照10. 实验流行病学研究中对研究对象进行随机分组是为了 A. 增加研究对象的依从性B. 提高实验组和对照组的可比性C. 使实验组和对照组都受益D. 使研究对象更有代表性E. 提高实验的敏感性11. 实验流行病学研究的单盲法是指 A. 研究对象、实施干预的研究人员和负责资料收集和分析的研究人员均不了解试验分组情况B. 研究设计者和研究对象均不清楚试验分组情况C. 研究设计者不了解试验分组情况D. 实施干预的研究人员不了解试验分组情况E. 研究对象不清楚试验分组情况12. 关于现场试验研究现场的选择原则，以下说法哪个是不正确的 A. 人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量B. 预期结局事件在该地区有较高而稳定的发生率C. 评价传染病疫苗的免疫学效果时，应选择近期内发生过该疾病流行的地区D. 有较好的医疗卫生条件和较完善的疾病登记报告制度E. 领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件13. 脊髓灰质炎活疫苗现场试验结果表明：接种疫苗组儿童脊髓灰质炎的发病率是16/10万，接受安慰剂组儿童的发病率是57/10万，因此该疫苗的效果指数是 A. 72% B. 0.28 C. 72D. 3.6 E. 41A3型题（1416题共用题干）为考核口服痢疾弧菌疫苗预防细菌性痢疾的效果，将1000名研究对象随机分成疫苗组和对照组，两组分别500人。以血清抗体的阳转和细菌性痢疾发病率的下降为结局变量指标，随访观察2年时间。研究结果表明，疫苗组的痢疾杆菌抗体阳转者450人，对照组的抗体阳转者50人；疫苗组发生细菌性痢疾病人15人，对照组发生细菌性痢疾病人60人。14.该研究中，主要结局变量是 A. 细菌性痢疾发病率B. 抗体阳转率C. 服苗率D. 随访率E. 细菌性痢疾发病率和抗体阳转率15. 该研究中次要结局变量是 A. 细菌性痢疾发病率B. 抗体阳转率C. 服苗率D. 随访率E. 细菌性痢疾发病率和抗体阳转率16. 该研究中疫苗对细菌性痢疾的保护率是 A. 89% B. 0.3% C. 1.2%D. 90% E. 75%B型题 （1718题共用备选答案）A. 有效率、不良反应发生率B. 相对危险度、特异危险度C. 发病率、死亡率D. 保护率、效果指数E. 抗体阳性率、发病率17. 某医院进行了一项某药物治疗高血压的临床试验，分析时最好选用的指标是 18. 对新生儿进行乙肝疫苗接种，评价疫苗效果时最好选用的指标是 （1920题共用备选答案）A. 病人个体B. 病人群体C. 未患病的个体D. 未患病的人群E. 抗体阴性的人群19. 临床试验的研究对象是20. 社区试验的研究对象是（二）多项选择题1. 与描述性和分析性研究相比，实验流行病学具有以下特点 A. 必须有干预措施B. 是实验研究而非观察性研究C. 属于回顾性研究D. 须随机化分组E. 需要设立与实验组相平行的对照组2. 在实验流行病学研究中设立对照可避免 A. 不能预知的结局B. 向均数回归现象C. Hawthorne效应D. 安慰剂效应E. 未知因素的影响3. 下列哪些属于实验流行病学的缺点 A. 费用常常较观察性研究低B. 容易存在依从性差的问题C. 容易存在回忆偏倚D. 容易存在选择偏倚E. 容易存在医学伦理问题4. 下列哪些属于实验流行病学的优点 A. 实验设计中用了随机化原则进行分组，减少了偏倚B. 时间顺序合理，先因后果C. 实验过程可以实现标准化D. 依从性好E. 盲法的应用更有利于减少偏倚5. 关于实验流行病学研究的样本量估算，以下哪些说法是错误的 A. 水平要求越高，样本量越大B. 把握度要求越高，则所需样本量就越大C. 单侧检验比双侧检验所需样本量大D. 干预效果越明显，所需样本量越大E. 分组数量越少，则所需样本量越大6. 关于实验流行病学研究的研究对象，以下哪些说法是对的 A. 选择未患病的人群B. 选择对干预措施有效的人群C. 研究对象应该有代表性D. 选择患病人群E. 选择容易随访的人群（三）名词解释1. Experimental epidemiology2. Quasi-experiment3. Placebo effect4. Double blind5. Contamination6. Group randomized controlling trial7. Compliance8. Open trial9. Base line10. Clinical disagreement（四）简答题1. Describe the basic characteristics of experimental epidemiology?2. 实验流行病学研究中随访的内容应包括哪些？（五）论述题1. Why the clinical trials should follow the random-oriented cluster principle?2. On the data collected from the experimental epidemiology, why we must concern the noncompliance and the lost follow-up?3. 在病因研究中，一般认为实验流行病学比队列研究论证强度高。为什么？4. 为什么有些实验流行病学以个体为干预单位，有些则以社区或群组为干预单位？5. Which issues we must pay attention to clinical trial design? 五、参考答案（一）单项选择题1. D 2. B 3. D 4. C 5. B 6. D 7. C 8. A 9. C 10. B 11. E 12. C 13. D 14. A 15. B 16. E 17. A 18. D 19. B 20. D（二）多项选择题1. ABDE 2. ABCDE 3. BE 4. ABCE 5. CDE 6. BCE（三）名词解释1. 以人群为研究对象，以医院、社区、工厂、学校等现场为“实验室”的实验性研究称为实验流行病学研究，或称为流行病学实验。因为在研究中施加了人为的干预因素，因此也常被称之为干预性研究。2. 实验流行病学研