小针线在线清洗验证方案.doc

XXXX药业有限公司制造二部 小容量注射液线在线清洗验证方案小容量注射液线在线清洗验证方案 加替沙星注射液验证编号：N-2407-04起 草 人：部门审核：QA审 核：批 准 人：批准日期：1、引言1.1 概述我公司小容量注射液线主要生产1ml、2ml的小容量注射剂产品。在同一生产线上更换不同产品是正常存在的，对于和药液直接接触的工序而言，如何清洗清洁，以保证更换品种时不会发生药品、药液间的相互污染，必须通过验证来证明，其流程图如下：配制罐钛棒过滤器粗滤器精滤器灌封机1.2 目的 为了验证生产加替沙星注射液（2ml:0.1g）的小容量注射液线，在生产结束后，按照所规定的清洗清洁程序进行处理后，其清洁效果能稳定达到预定要求，保证在更换品种时不会发生药液间的相互污染。1.3 文件序号文件名称编号1加替沙星注射液的工艺规程B1-g3001-072小容量注射剂线配制工序标准操作规程B3-g3001-053小容量注射剂线安瓿清洗、灭菌工序标准操作规程B3-g3005-054小容量注射剂线灌封工序标准操作规程B3-g3007-055小容量注射剂线浓配罐标准操作程序B3-g3015-056小容量注射剂线浓配罐清洁标准操作程序B3-g3016-057小容量注射剂线稀配罐标准操作程序B3-g3017-058小容量注射剂线稀配罐清洁标准操作程序B3-g3018-059DGA8/1-5安瓿灌封机标准操作程序B3-g3023-0510DGA8/1-5安瓿灌封机清洁标准操作程序B3-g3024-051.4验证组织：伊胜荣，生产副厂长，组长，负责本验证的组织协调；张保平，生产车间，负责起草验证方案及报告，验证过程实施；江小华，质监科，负责验证过程监督，保证整个验证按批准的方案执行；2、验证的准备2.1残留限度分析根据药物的生物学活性数据最低日剂量（minimum treatment daily dosage，MTDD），确定残留物限度是我们采用的方法，从确保安全角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度计算的出发点，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染。残留限度分析：（1）用法用量：一日1次，一次400mg（2）规格：2ml:0.1g（3）最终残留水量：4L（4）MTDD：400mg1000（23）=66.7g/ml（5）残留限度：66.7g/ml1604=2.67mg/ml（6）分析：相关产品名称配制量（L）最大日使用量备注苦参素注射液160一次0.6g，日1次使用最大量为2ml3吡罗昔康注射液160一日1次，一次1020mg使用最大量为2ml故选择使用量最大的苦参素注射液为参照产品（因为使用量大，则其残留限度最小）2.2产品及设备主要参数工序设备及管道情况描述配料配料罐药液泵滤器过滤连接管道316L不锈钢，表面光滑 316L不锈钢，硅橡胶垫片。316L不锈钢筒式过滤器316L不锈钢，硅橡胶垫片灌装贮液瓶药液循环管道灌装机玻璃、玻璃计量器316L全不锈钢，硅橡胶垫片。与药液接触部分为316L不锈钢针头、硅胶管。2.3 设备清洁后可接受标准的确定 按照标准操作规程对设备进行清洗，在各个取样口取样最后一次冲洗水。对样品进行活性物质检测，每ml含加替沙星不得超过2.67mg。按注射用水微生物和细菌内毒素要求，微生物应10CFU/100ml，内毒素0.25EU/ml.淋洗水可见异物检查符合中国药典2005版要求：最终冲洗水与冲洗用注射用水对照，PH无显著差异，应在5.07.0。3、清洗后取样 在生产结束按照清洁规程实施清洁，清洁完成后目检应无可见残留物，并无残留物的气味，目检合格后取样检测主药物残留与表面微生物，做三次。3.1 取样工具普通取样瓶（250ml），无菌取样瓶（250ml）、经干热灭菌的西林瓶（10ml）各9只。3.2 设备关键部位的取样方法编号设备名称关键部位取样方法A配制罐配制循环取样口最终淋洗水法B灌装机针头、玻璃计量器最终淋洗水法C贮液瓶贮液瓶最终淋洗水法3.3取样方法3.3.1 最终淋洗水取样法 设备清洗干净后，用无菌取样瓶、普通取样瓶、西林瓶分别取250ml、250ml、10ml最终淋洗水作为被检验样品。3.3.2 所取样品应贴上标签，标明取样编号（标示为A1、B1、C1，A2、B2、C2，A3、B3、C3）取样日期、取样部位与批号。4、检测程序4.1微生物检测：取直径50mm孔径0.45um滤膜，置入过滤器（内层用纱布，外层用牛皮纸包装好）中，进行湿热灭菌（115 30分钟）后，在无菌环境下将样品进行过滤，每次过滤100ml，共2次。取滤膜置入90mm的平板培养皿中（含有培养基），在33环境下培养48小时，及在27环境下培养72小时，观察其菌落数，总菌落数不超过10个，编号为A1、B1、C1的样品均分别进行检测。同时对样品A3、B3、C3进行细菌内毒素检测。4.2残留量检测4.2.1残留量检测方法 依据国家药品标准YBH02172003 含量检测方法： 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液稀三乙胺溶液（1100），用磷酸调节pH至4.5-乙腈（87：13）为流动相；柱温40；流速为1ml/min；检测波长为325nm。4.2.2方法学考察系统适用性试验：取加替沙星对照品适量，加适量稀磷酸溶液（21000）使溶解，用磷酸二氢钠溶液（取390mgNaH2PO42H2O，加水溶解并稀释至1000ml）稀释成每1ml中约含2.5mg的溶液，取10l注入液相色谱仪，记录色谱图；理论板数按加替沙星峰计算应不低于2500；计算数次进样结果，加替沙星峰面积的相对标准差（RSD）不得过2.0%。 回收率试验：精密称取加替沙星对照品及处方量的辅料制成每1ml含50mg加替沙星的溶液，分别精密量取适量加冲洗水稀释成浓度相当于残留限度供试品溶液浓度(80%、100%、120%)的溶液，每个浓度平行做3份，照含量测定方法测定，计算回收率，回收率应符合规定。4.2.3残留物的检测 对照品溶液的制备 取加替沙星对照品适量，精密称定，加适量稀磷酸溶液使溶解，用磷酸二氢钠溶液稀释成每1ml中约含2.5mg的溶液，摇匀，即得。供试品溶液的制备与测定 取本品最后冲洗水作为供试品溶液，取10l注入液相色谱仪，对编号为A1、B1、C1的样品分别进行检测，记录色谱图，供试品的峰面积不得大于对照品的峰面积。4.3编号为A1、B1、C1的样品均分别进行检测可见异物和PH，并与清洗用的注射用水PH进行对照。5、偏差与分析出现偏差时，进行具体分析并调查原因，采取整改措施。如是清洁SOP原因，则修改SOP后重新