课件：药物化学第二章.ppt

2012年,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,随着生活节奏的加快，人们的压力愈来愈大，患抑郁症的人愈来愈多。,北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素,理想太远 责任太重 本领太少 落差太大 日子太闷 身体太脆,情绪异常低落 强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,抑郁症的表现,控制抑郁的方法,听音乐和跳舞； 瑜珈、太极拳和气功 营养和饮食： 避免饮酒、零食、糖和咖啡因,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题,药物,抑郁症的分类,一、继发性 二、内源性 三、双相性,抗抑郁药分类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 其他,一、单胺氧化酶抑制剂,1. MAO是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶。 MAOI可通过抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活，增加脑内的NE或5-HT的浓度，达到抗抑郁的作用。,2. 脑内MAO有两种亚型：MAO-A和MAO-B. 认为MAO-A是抗抑郁药的主要靶酶。,吗氯贝胺,托洛沙酮,代表药物,吗氯贝胺 moclobemide 化学名： 4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺,药理作用： 通过可逆性抑制MAO-A，提高脑内NE、多巴胺和5-HT的水平，产生抗抑郁作用。 药物作用特点：与不可逆MAO比较 1.口服吸收快，分布广，抑酶作用快。 2.无催眠副作用，在有效治疗量内，发生“奶酪反应”概率小。,二、5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）,作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙的浓度，延长作用时间，增强5-HT引起的神经递质活性，从而改善患者的低落情绪，达到治疗目的。,选择性5-HT重摄取抑制剂,SSRI为第二代抗抑郁药。 SSRI作用特点： 选择性强，副作用低于去甲肾上腺素重摄取抑制剂。对中枢的NE和多巴胺的摄取无影响，应用广泛。,代表药物,盐酸氟西汀 Fluoxetine hydrochloride,化学名：N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐。又名百忧解。,1,3,（一）结构与命名,关于百忧解,美国礼来公司首个SSRIs-氟西汀（fluoxetine，百忧解，Prozac）； 1987年在美国上市。1995年，氟西汀以商品名“百忧解”进入中国市场。 氟西汀的问世，在当时被誉为世界药物开发史上的一个里程碑。,销售额,1988年，1亿美元； 1989年，3.6亿美元，并进入当年全球30个最畅销药物行列； 1999年，26.13亿美元（顶峰）； 2000年，25亿美元（受到其他抗抑郁新药的冲击）。 此后5年内，销售额始终保持在22亿23亿美元之间，排全球30个最畅销药物行列。,（二）合成路线,以苯乙酮出发，经mannich反应；还原、缩合、成盐制得。,（三）药理作用及特点,1. 选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂，可提高5-羟色胺在突触间的浓度，改善病人的情绪。 2. 选择性强，与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，但较少抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性。 3. S异构体活性较强，临床用外消旋体。 4. 口服吸收良好，生物利用度达100%，半衰期70h，是长效的口服药。,其他SSRI抑郁药,sertraline,paroxetine,citalopram,1990年在英国上市，1996年进入中国市场， 2000年全球舍曲林的销售额为21.40亿美元，2001年为23.66 亿美元，2002年达27.42亿美元，进入全球十强榜。 2006年6月，专利保护到期。,帕罗西汀属于四环类抗抑郁药 选择性较氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪强。对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力低，抗胆碱性、心血管不良反应小于三环类抗抑郁剂。 1991年在英国上市，1992年在美国上市,关于帕罗西汀,“帕罗西汀”在上市的十多年时间为葛兰素史克赚得116亿美元。 2010年，葛兰素史克已经同意支付10亿美元，了结有关帕罗西汀的800多桩诉讼案。 导致儿童天生缺陷。,2019/4/20,29,可编辑,2002年在国外上市，已获治疗抑郁、惊恐、焦虑障碍及强迫症等多种适应证，并于2010年成为全球抗抑郁药市场领导者。 临床用于重症抑郁症和广泛性焦虑症的治疗,盐酸文拉法辛是美国惠氏制药公司于1994年开发上市的抗抑郁症新药。 2002年进入我国市场（商品名为“怡诺思”）。,SSRIs类的5个产品被我国精神医学界形象地称为SSRIs类的“五朵金花”，分别是： 氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛乐特）、舍曲林（左洛复）、氟伏沙明（兰释）以及西酞普兰（喜普妙）。 上市的艾司西酞普兰被喻为“第六朵金花”,具有较好的市场前景。,2009年，世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药阿戈美拉汀在欧盟上市。 阿戈美拉汀是法国施维雅公司研制的。目前用于成人抑郁症的治疗。,$95,三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂,盐酸丙咪嗪 Imipramine hydrochloride,化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f 氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,5,1,9,10,11,（一）结构与命名,结构特征,三环类：二苯并氮杂卓（二苄亚胺）类化合物。,（二）性质,1.白色或类白色结晶性粉末，遇光渐变色。 2.加硝酸显深蓝色，可用于鉴别。,2、稳定性：通常情况稳定，加速试验降解。,（三）体内代谢,地昔帕明 活性,（四）丙咪嗪的合成,以亚氨基联苄为原料，经烷基化，成盐制得。,主要杂质为亚氨基联苄，可用糠醛显色来作限量检查。,(五)作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,（五）其他去甲肾上腺素重摄取抑制剂,Cl,第六节 神经退行性疾病治疗药物 drug for neurdegeneration disease,一、抗帕金森病药 帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。 症状： 受累肢体肌肉震颤不止 肌肉强直或僵硬 运动障碍，伴有知觉、识别、记忆障碍。,发病机制,病变主要位于脑部的黑质、纹状体、黑质-纹状体多巴胺能神经通路。 黑质病变，DA减少，破坏DA和乙酰胆碱之间的平衡，DA功能减弱，乙酰胆碱功能亢进。,1、拟多巴胺药,左旋多巴 levodoa,化学名：(-)-3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸,化学性质,1、有一个手性中心，临床用L-左旋体 2、易氧化变黄色、直至黑色。 3、常与外周脱羧酶抑制剂合用。,2、多巴胺受体激动剂,溴隐亭bromocriptine,罗匹尼罗 ropinirole,二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents,阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆症；AD 特点： 与年龄高度相关 认知障碍 记忆力下降 智力丧失 视力、运动良好,叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂,多奈哌齐,占诺美林,吡拉西坦,美金刚,我脑中的橡皮擦,小 结,抗抑郁药 盐酸丙咪嗪：结构、性质、合成、机制； 盐酸氟西汀：结构、机制、同类药。 神经退行性疾病治疗药物 左旋多巴：结构、性质、合成； 多奈哌齐：结构。,习 题,盐酸氟西汀属于哪一类抗抑