课件：抗-胆碱酯酶药.ppt

第 七 章 抗 胆 碱 酯 酶 药,部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经 特异性高 AchE 末梢突触间隙 作用强 假性胆碱酯酶 肝、肾 特异性低 血液等,一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,AchE活性中心 AchE Ach 胆碱+乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach,阴离子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环 (esteratic site),结构特点,Acetyl-group transferred to serine-OH,Acetylcholine binds,Esteratic site,Anionic site,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,与AchE 结合牢固，抑制AchE ，使Ach堆积，表现拟胆碱作用,易逆性抗AChE药一般特性,药理作用：骨骼肌、眼、胃肠道等 体内过程 临床应用 不良反应,药理作用,眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压 治疗青光眼：以毒扁豆碱、地美溴铵较为多用。,胃肠道 胃收缩，胃酸分泌 食管蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 以新斯的明疗效较好，可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。,骨骼肌神经肌肉接头,主要作用是通过抑制神经肌肉接头AChE；,有一定的直接兴奋作用(新斯的明）。,治疗重症肌无力,新斯的明、吡斯的明和安贝氯铵为常规使用药物，控制症状。,竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒: 新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏。,心血管系统 可兴奋交感神经节，对心血管的影响较胆碱激动剂弱。 大剂量作用于延脑的血管运动中枢，导致血压下降,其他部位作用 增加腺体分泌 收缩支气管 收缩输尿管平滑肌,体内过程,特点 化学结构中含季铵基团的新斯的明和吡斯的明等： p.o吸收生物利用度低 不易透过BBB 毒扁豆碱易进入中枢，主要由血浆酯酶水解失活,临床应用,重症肌无力（myasthenia gravis） 腹气胀及尿潴留 青光眼 （glaucoma ） 解毒治疗：竞争性肌松药中毒 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,常用易逆性抗AChE药,新斯的明 Neostigmine,体内过程特点 季铵类 p.o生物利用度低 较少进入BBB,新斯的明 Neostigmine,作用 抑制AChE 完全拟胆碱 兴奋M、N受体 对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱 对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强,新斯的明 Neostigmine,用途 重症肌无力 腹气胀及尿潴留 竞争性肌松药中毒,新斯的明 Neostigmine,不良反应 禁忌证 机械性肠梗阻 泌尿道梗阻,吡斯的明 pyridostigmine,特点 起效缓慢，作用时间较长 用途 重症肌无力 麻痹性肠梗阻和术后尿潴留,毒扁豆碱 Physostigmine （依色林 eserine）,局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久,吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同： 叔胺： P.O、注射易吸收 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,依酚氯胺 edrophonium,特点 抗AChE作用弱，对骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵 ambenonium chloride,特点 双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症肌无力症的治疗，尤其是不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,地美溴铵 demecarium,特点 作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,少数作为缩瞳药治疗青光眼: 如乙硫磷、异氟磷。,难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类,与AChE呈难逆性结合而产生毒性作用。,杀虫剂: 如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷、对硫磷等。,战争毒气: 如沙林、梭曼、塔崩等。,Ser,共价键,中毒机制,单烷（氧）基 磷酰化AchE,“老化”,中毒途径和体内过程 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜,职业性,1、急性中毒,中毒表现,（1）胆碱能神经兴奋症状：,瞳孔缩小、眼球疼痛、睫状肌痉挛、眼眉疼痛。,支气管腺体分泌增加、 支气管平滑肌收缩，,唾液腺分泌增加,口吐白沫,呼吸困难,胃肠道症状：厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,严重中毒时，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢和血压下降。,（2）神经肌肉接头：,肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导致肌肉麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。,先兴奋，不安，继而出现惊厥，后可转为抑制，出现意识模糊，共济失调、谵妄、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及血管运动中枢抑制造成血压下降。,（3）中枢神经系统,死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。,多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床体征为神经衰弱综合征、视力模糊、多汗、乏力、偶见肌束颤及瞳孔缩小。,2、慢性中毒,（1）消除毒物 清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）解毒药 及早足量反复注射阿托品，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状 对中度或重度中毒病人，需与胆碱酯酶复活药合用,温水或肥皂水,2NaHCO3或 1生理盐水,MgSO4,4.急性中毒的解救,胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator),使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物 常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物,碘解磷定 （pralidoxime iodide, PAM）,1.解毒机制 （1）PAM + 磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,2.临床应用 PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒 PAM对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与Atropine类药物合用，以控制症状,不良反应：,治疗剂量的解磷定毒性较小 剂量较大时其本身也可以致胆碱酯酶抑制，使神经肌肉传导阻断,氯解磷定(pralidoxime