[医药卫生]刘家键-特色头孢类品种研发的几点思考.ppt

中国医药集团 关爱生命 呵护健康,特色头孢类品种研发的几点思考,刘 家 健,2010年7月,研究员,中国医药集团四川抗菌素工业研究所,2010 头孢产业 上海论坛,目 录,2010 头孢产业 上海论坛,一、 国内外已开发头孢类品种分析 二、头孢类品种的化学合成方法 三、 头孢类品种的质量研究-有关物质的研究 四、 头孢类品种生产现状及改进策略 五、 传承、仿制、创新一个都不能少,一、 国内外已开发头孢类品种分析,1. 头孢类品种的构效关系,R1： H、Na或与COOH形成酯的相关化合物 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、 巯基杂环、氮杂环（含稠环）及其他 R3：为改变本类化合物所引入的侧链 R4： H、OCH3,S由O、C取代,2. 临床应用已开发品种的分类 （1）,一、 国内外已开发头孢类品种分析,第一代头孢品种,注射 8种，口服5种，注射口服1种,2. 临床应用已开发品种的分类 （2）,一、 国内外已开发头孢类品种分析,第二代头孢品种,注射 9种，口服5种,2. 临床应用已开发品种的分类 （3）,第三代头孢品种（1）,一、 国内外已开发头孢类品种分析,2. 临床应用已开发品种的分类 （3）,第三代头孢品种（2）,一、 国内外已开发头孢类品种分析,注射 12种，口服8种,2. 临床应用已开发品种的分类 （4）,第四代头孢品种,一、 国内外已开发头孢类品种分析,注射 5种,2. 临床应用已开发品种的分类 （5）,非典型头孢类品种,兽用头孢类品种,一、 国内外已开发头孢类品种分析,2. 临床应用已开发品种的分类 （5）,2000年后新开发的头孢类品种,一、 国内外已开发头孢类品种分析,头孢吡普,Ceftaroline acetate,头孢嗪脒,序号,中文名,英文名,上市时间,剂型,开发公司,1,2,3,头孢洛林,Ceftaroline,2008（加拿大）,注射,口服,注射,巴塞利亚,头孢吡普,Ceftobiprole,武 田,头孢嗪脒,白云山,Acetate,备 注,前药，估计今年年底上市,在美国申请专利已受理,3. 头孢类品种母核及原料来源,一、 国内外已开发头孢类品种分析,由青霉素G扩环后经化学裂解或酶法裂解制备7ADCA,由青霉素扩环而得7ADCA,3. 头孢类品种母核及原料来源,一、 国内外已开发头孢类品种分析,由头孢菌素C裂解制7ACA,R： OH 去乙酰头孢菌素C R：OH 去乙酰基7ACA OCOCH3 头孢菌素C OCOCH3 7ACA H 去乙酰氧头孢菌素C H 7ADCA,裂解方法： 化学法 或酶法或化学法加酶法,3. 头孢类品种母核及原料来源,一、 国内外已开发头孢类品种分析,由青霉素G钾盐制备GCLE（或GCLH）,扩环,环合,一、 国内外已开发头孢类品种分析,目前头孢类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，如头孢克肟、头孢地尼，而用GCLE（或GCLH）可制备的头孢类品种，可用下图来表示.,由GCLE（或GCLH）母核合成头孢类品种图解,3. 头孢类品种母核及原料来源,3. 头孢类品种母核及原料来源,一、 国内外已开发头孢类品种分析,7改造为甲氧基的化学合成 (1),由7ACA为起始物制备7甲氧 基7ACA,3. 头孢类品种母核及原料来源,一、 国内外已开发头孢类品种分析,7改造为甲氧基的化学合成 (2),由GCLE制备AMTZE,AMCE为头孢美唑，头孢米诺，头孢替坦，头孢拉宗的重要中间体。占据上市的五个甲氧头孢中的四个。,二、头孢类品种的合成方法,1. C7 （）位氨基合成方法,化学法主要方法,酶法低碳、绿色的新方法,二、头孢类品种的化学合成方法,现有文献及实际生产时所用方法有：,酰氯法（包括改进的酰氯法）：,其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。,混合酸酐法：,其中：成酐剂有（特戊酰氯）、 （氯甲酸异丙酯）等。,二、头孢类品种的化学合成方法,活性酯法：,本方法用Ph3P或（C2H5O）3P或（CH3O）3P /促进剂DM,本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。,上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外两种方法的不利因素。,部分产品的酶法合成: 帝斯曼（DSM)酶法合成应用的标杆。,二、头孢类品种的化学合成方法,2. C7（）甲氧基头孢类品种的合成方法,由7ACA为起始物制备7甲氧 基7ACA,由酶法合成7甲氧 基7ACA（最新研究进展）,由GCLE制备AMTZE,由上述方法合成甲氧基母核后，相对应的头孢类品种的合成方法仍在酰氯法、混合酸酐法、活性酯法等中选择。,二、头孢类品种的化学合成方法,碱性溶液加热法,本方法适用于少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热4080而制得。,本方法收率高，色泽深，不易纯化。,3. C3位合成方法,二、头孢类品种的化学合成方法,三氟化硼/乙晴或浓硫酸法制备C3-CH2-S-R,如头孢曲松，头孢唑南，头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。,二、头孢类品种的化学合成方法,硅基化保护碘化法（1）,近年来，随着硅试剂在头孢品种中的应用，利用三甲基硅基保护7ACA之伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤。,二、头孢类品种的化学合成方法,C3-位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。,此方法收率高，质量好，但GCLE有效部位少。,硅基化保护碘化法（2）,二、头孢类品种的化学合成方法,4. C2-位合成方法,C2-位酯化反应,头孢类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物。可用的卤代物如：,三、头孢类品种的质量研究-有关物质的研究,来源： 7ACA（头C)、GCLE(GCLH）带入,来源： 7ACA （头C)带入、 C3位合成过程 或合成后产品的降解产生,1. 头孢类品种的共有杂质,C3CH3，即R2 =H,C3CH2OH，即R2 =OH,三、头孢类品种的质量研究-有关物质的研究,来源： 产品合成过程中和储存期间产生,C2 、 C3形成内酯杂质,三、头孢类品种的质量研究-有关物质的研究,来源： 产品合成过程中和储存期间产生,类的杂质在头孢类品种中都具有。,聚合物,开环,烯键转移形成的杂质,聚合物杂质,三、头孢类品种的质量研究-有关物质的研究,来源： 侧链带入,XH、OH,XC、N,ROH、OCH3 、 OC2H5,头孢丙烯C3 ,2.由C3和C7侧链带来的异构体（光学异构体）,三、头孢类品种的质量研究-有关物质的研究,来源： 侧链带入,如：活性酯法带来的杂质,混合酸酐法带来的杂质,促进剂M,HOBT,3.其它合成途径及原料带来的杂质,除此以外，个别品种还将产生一些该品种特殊存在的杂质。,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,1.对创新意识的理解,原始创新的理解原创 1 新型结构化合物 2 新的活性母体结构修饰 3 老药新用途(天然药物,化学药物) 仿制创新的理解仿创 1 Me Too类药物 2 工艺创新 a.全新工艺路线 b.局部工艺创新,从氨噻肟侧链发展到噻二唑侧链,X=C Y=N R1= OCH3，OC(CH3)2COOH等 X=N Y=C R1= CH2CH3，CH2COOH等,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,Me Too类头孢品种,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,氨噻肟侧链的构效关系,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,氨噻肟侧链避免交叉过敏之头孢菌素结构,头孢噻肟（Cefotaxime),头孢他定(Ceftazidime),头孢克肟(Cefixime),氨噻肟类侧链 头孢噻肟 Cefotaxime 头孢克肟 Cefixime 头孢他美酯 Cefetamet Pivoxil 盐酸头孢吡肟 Cefpime Hydrochloride 硫酸头孢匹罗 Cefpirome Sulfate 硫酸头孢噻利 Cefoselis Sulfate,噻二唑侧链 盐酸头孢唑兰 Cefogopram Hydrochloride,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,头孢硫脒 头孢曲松,头孢嗪脒,头孢嗪脒,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,头孢噻吩 头孢磺啶,头孢洛宁,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,Cefalonium,头孢噻啶 Cefaloridine 头孢磺啶 Cefsulodin 头孢他定 Ceftazidine 盐酸头孢吡肟 Cefpime Hydrochloride 硫酸头孢匹罗 Cefpirome Sulfate 硫酸头孢噻利 Cefoselis Sulfate 盐酸头孢唑兰 Cefogopram Hydrochloride,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,关于抗生素： 源于美国2007年底重新发布的抗感染药物的临床试验指导原则简单而言是全球耐药菌感染以惊人的速度增长，而这方面的抗生素缺乏，以此原则来寻求更多的候选药物。,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,ceftobiprole的化学结构（头孢吡唑）,ceftaroline的化学结构,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,C7、C3有效结构的重新组合 发现新杂环侧链是Me Too类创新的重点,头孢噻肟 Cefotaxime 头孢磺啶 Cefsulodin 头孢硫脒 Cefathiamidine 头孢匹胺 Cefpiramide 头孢磺啶 Cefsulodin 盐酸头孢唑兰 Cefogopram Hydrochloride 头孢磺啶 Cefsulodin,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,头孢唑啉,头孢唑啉五水物,局部工艺创新： 以小见大,头孢呋辛,活性酯法替代酰氯法,全新工艺创新：头孢磺啶的工艺,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,工艺创新,头孢匹罗,水合物的问题,头孢替坦二钠盐,甲醇存在对甲氧基的影响问题,有效品种的剂型改变 1 注射剂 固体制剂 2 固体制剂 注射剂 3 固体制剂 特殊制剂(缓释,控释),4 栓剂： 头孢唑肟钠（日本）,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,2. 我国与主要国家药典收载品种的比较：,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,3. 国内药企应加大现有生产工艺的研究,工艺研究：以提高质量为目标的工艺优化（包括合成工艺和结晶工艺）， 严格控制生产过程中的杂质研究（杂质归属、检测方法）,建立：原材料的质量标准及有关杂质的检测方法。,四、 头孢类品种生产现状及改进策略,4. 强化产品微粉化工艺的推行,产品溶解性,结晶性,微粉化,国内产品几乎无微粉化过程。,五、 传承、仿制、创新一个都不能少,1.关于传承,“特色头孢”行业内通常是指在临床治疗上有特点的品种。其品种含盖了第一代到第四代及其非典型的内酰胺类品种。 可对“头霉素C”的生物发酵作深入研究,使其用发酵方法制备7甲氧基 7ACA母核成为可能。目前更多的还是从7ACA，GCLE出发,用化学方法合成7甲氧基母核，完成现有品种的仿研，同时从中寻找“me too”类新品种。 现有生产品种的工艺优化（包括全新或者是局部）,五、 传承、仿制、创新一个都不能少,2.关于仿制,广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥重大作用，但一般情况下基层轻中度感染性疾病都是由单一致病菌引起的，为合理的用药，控制细菌耐药性的产生和蔓延，谨慎开发窄谱的一、二代注射用品种是十分必要的。如头孢磺啶（第二代）对绿脓菌是十分有效的，在不选用氨糖类品种情况下，首选是它。 在社会进步的情况下，口服头孢发展是极快的。国内近年来销售中千万元以上的十余个品种中，口服品种所占的比例是极大的。,五、 传承、仿制、创新一个都不能少,3.关于创新,一方面走“me too”道路。这方面国内对氨基糖苷类工作比较好，如依替米星、威