[医学]抗高血压药研究进展.ppt

抗高血压药研究进展 （Progress in antihypertensive drugs）,第一节 概述,血压,SBP（收缩压）：心排出量 DBP（舒张压）：外周阻力,1978年WHO标准 SBP160mmHg及/或DBP95mmHg 1999年WHO/ISH标准 SBP140mmHg及/或DBP90mmHg 2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。 发病率 15%20%,高血压定义,高血压定义,我国2005版高血压治疗指南 在未用抗高血压药情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg。 患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。,高血压分类,1.按病因分类 原发性高血压（高血压病） 95% 继发性高血压（症状性高血压） 5% 2.按血浆肾素水平，分为高、中、低肾素型。 3.按病程分类 缓进型 急进型 高血压危象,高血压并发症,心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰,高血压病因,遗传因素 神经精神因素 脑力劳动者发病率高于体力劳动者。 精神紧张的职业发病率高。 噪声 环境及其它因素 超重 高盐膳食 中度以上饮酒,高血压危险因素,吸烟 高脂血症 糖尿病 年龄60岁 男性或绝经后女性 心血管病家族史,各种不良因素导致的疾病增加概率（%）,因素 急性心梗或 脑出血 脑血栓 冠心病卒死 收缩压升高 28 54 47 （10mmHg） 体质指数增高1 12 6 吸烟 200 100 饮酒 - 20 体质指数（BMI） = 体重（kg） 身高(m2) 正常值范围：2125,高血压病理改变,小动脉 中层平滑肌细胞增殖和纤维化、管壁增厚、管腔狭窄。促进动脉粥样硬化。,高血压发病机制,1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激 下功能紊乱，使皮层下交感中枢兴奋。 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 3.激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KKPS） 4.血管反应性失调和结构改变 血管平滑肌细胞内Ca2+ 血管壁增厚、硬化,抗高血压药物分类,1.影响交感神经系统的药物 中枢性抗交感药：可乐定 神经节阻断药：美加明 末梢抗交感药：利血平、胍乙啶 受体阻断药：-R阻断药：哌唑嗪 -R阻断药：普萘洛尔 、-R阻断药：拉贝洛尔,抗高血压药物分类,2.干扰RAAS药 ACEI：卡托普利 血管紧张素受体阻断剂：氯沙坦 3.血管扩张药 肼苯哒嗪 硝普钠 钾通道开放剂（KCO）：米诺地尔 4.钙拮抗剂：硝苯地平 5.利尿药：氢氯噻嗪,抗高血压药物分类,6.新型降压药 肾素抑制药 醛固酮受体阻断药 心房肽调节药 中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 内皮素受体阻断药 5-HT受体阻断药 腺苷受体激动药 前列环素合成促进药,抗高血压药的发展史,亚硝酸盐、硫氰酸盐(40) 神经节阻断药(50) 血管扩张药 噻嗪类利尿药 利血平、胍乙啶的应用(60) 可乐定、-甲基多巴(70) 、1、，受体阻断药(70) 钙通道阻滞药(80) 转化酶抑制药(80) ARB (90)新型抗高血压药的发展（90） ,高血压的非药物治疗,控制体重 BMI24kg/m2（正常值范围：2125） 采用合理膳食 减少钠盐摄入 减少膳食脂肪，补充适量优质蛋白质。 注意补充钾和钙 如绿叶菜、鲜奶及豆类制品等。 多吃蔬菜和水果。 限制饮酒。 增加体力活动 减轻精神压力，保持平衡心理。 戒烟,第二节 抗高血压药,氢氯噻嗪 降压特点： 作用温和、持久； 长期应用无耐受； 心、脑并发症的发病率和死亡率。,一、利尿药,1.排Na+利尿细胞外液血容量 BP 2.排Na+小A平滑肌细胞内Na+细胞内Ca2+小A扩张BP 3.排Na+小A平滑肌细胞内Na+小A对缩血管物质敏感性小A扩张BP 4.诱导动脉壁产生BK、PG等扩血管物质血管扩张BP,降压机制,1.轻度高血压：可单用 2.中、重度高血压： 合用其他降压药,临床应用,长期用可致电解质紊乱、 脂质代谢 紊乱、糖代谢紊乱等。,不良反应,二、ACEI及AT1阻断药 （一）ACEI 常用药物：卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 赖诺普利（lisinopril）,1.降压稳定、可靠（15%25%） 2.不伴有反射性心率加快。 3.不影响电解质和脂质代谢 4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构 6.提高生活质量，降低死亡率。,降压特点,1.抑制循环中的RAAS Ang醛固酮分泌血容量BP 血管扩张外周阻力BP,降压机制,降压机制,2. 抑制局部组织ACE （1）血管中Ang，防止VSM增生和血管重构，改善动脉顺应性。 （2）肾组织中Ang，醛固酮 分泌，血容量。,降压机制,3.减少缓激肽（BK）的降解 抑制ACE组织中BK降解局部血管内BK浓度NO、EDHF血管扩张BP BK激活细胞膜PLA2花生四烯酸（AA）PGI2血管扩张BP,各型高血压 伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。,临床应用,不良反应,咳嗽（5%20%） 肾功能损害（肾动脉狭窄者） 孕妇、肾动脉狭窄者禁用。,（二）AT1受体阻断药 常用药物：氯沙坦（losartan) 缬沙坦（valsartan) 伊贝沙坦（erbsartan),与ACEI相比，有以下特点： 1.不影响ACE介导的BK降解。 2.可拮抗非ACE酶类产生的Ang 3.无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。,三、受体阻断药 常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、 阿替洛尔 降压特点： 1生效缓慢、降压平稳 2用量个体差异大 3长期用药可逆转左心室肥厚 4不致水钠潴留，无耐受性,降压机理 1.阻断心脏1-R，心排出量 2.阻断肾小球旁细胞1-R，肾素释放， RAS活性 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2-R， NA释放 4.阻断中枢-R，外周交感活性,临床应用,各型高血压。 对伴有高心排出量及高肾素活性 者、伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿 病者疗效较好。,四、钙拮抗药 常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine）,降压特点 1.降压确切，并可逆转左室肥厚。 2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N， 心率，不宜用于伴心肌缺血者。,降压机理：选择性阻滞电压门控性 钙通道，Ca2+内流，松驰VSM。 临床应用：各型高血压。尤适用于 伴心绞痛、糖尿病者。,五、其他类降压药 1. 交感神经抑制药 中枢性抗高血压药：可乐定 神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲肾上腺素能神经末梢药： 利舍平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药,中枢性抗高血压药 可乐定（clonidine） 特点：降压作用中等偏强，并有镇静 及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于兼患溃疡病者。,降压机理 （1）激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪 唑啉受体，外周交感神经张力。 （2）激动孤束核2受体， 致外周交感 活性 。 （3）激动外周交感神经突触前膜的2受 体，NA释放。 临床应用：中度高血压,中枢性降压药的抗高血压机制,甲基多巴 胍法新 胍那苄,选择性,2 -肾上腺素受体,唾液腺,末梢,口干,蓝斑核,镇静,可乐定,莫索尼定 利美尼定,I1咪唑啉受体,延髓腹外侧头区核,孤束核,交感神经活性阻滞,NE释放阻滞,血管收缩,BP,选择性,莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药。对咪唑 啉1受体的选择性高。不良反应少。 治疗轻、中度高血压，每日用 药一次。,肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxazosin）,作用特点： （1）选择性阻断突触后膜1受体， 舒张A、V，外周阻力。 （2）降压时不加快心率。 （3）部分病人可致“首剂效应”。 用于中度高血压并发肾功不良者。,、受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol） 卡维地洛（carvedilol） 阻断1，可心率，外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。 用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。,2.扩血管药 （1）直接扩血管药 （2）钾通道开放剂（KCO）,直接扩血管药,共同特点： 1.降压作用：快、强、短。 2.BP反射性兴奋交感NHR、 CO激活RAAS水钠潴留 3.常与-R阻断药或利尿药合用。,药理作用 直接扩张小ABP 临床应用 中、重度高血压， 尤DBP偏高者。 不良反应 全身性红斑性狼疮样综合征,肼苯哒嗪（肼屈嗪）,药理作用 扩张小A、小VBP、心脏前后负荷 临床应用 高血压急症、外科手术的控制性降压、 顽固性心衰,硝普钠（亚硝基铁氰化钠）,硝普钠,不良反应及应用注意 1.过度降压头痛、心悸、呕吐、出汗 2.宜监测SCN-浓度。 3.药液宜新鲜配制和避光。,作用机制 开放K+通道K+外流膜超极化膜兴奋性间接抑制Ca2+通道Ca2+内流SM松弛BP,钾通道开放剂（KCO）,钾通道开放剂（KCO）,米诺地尔：po有效。 长期应用可致多毛症。 二氮嗪：iv用于高血压危象 可致高血糖,肾素抑制药 醛固酮受体阻断药 心房肽调节药 中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 内皮素受体阻断药 5-HT受体阻断药 腺苷受体激动药 前列环素合成促进药,3.新型抗高血压药,肾素抑制药,第一代：肽类和拟肽类 依那吉仑(enalkiren, A64662)，不能口服。 瑞米吉仑(remikiren, R0425892), 不可口服。 第二代：非肽类 阿利吉仑（aliskiren），可口服。 占吉仑(zankiren)和环丙吉仑(ciprokiren)正进行临床研究。,醛固酮受体阻断药,螺内酯（spironolactone） 竞争性阻断醛固酮受体， 可影响雄激素和孕酮受体。 依普利酮（eplerenone） 选择性阻断醛固酮受体， 不影响雄激素和孕酮受体。,心房肽(ANP)调节药,心房肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP ） 排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。 ANP受体有 A型：A-ANP cGMP 生物学效应 B型：B-ANP cGMP 生物学效应 C型：C-ANP，清除ANP C-ANPR抑制药：SC46542,中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI),中性内肽酶（NEP）：代谢ANP 血管紧张素转化酶（ACE）：Ang，BK，PG NEPI-ACEI： 奥马曲拉（omapatrilat） 法西多曲（fasidotrilat） 山帕曲拉（sampatrilat）,内皮素受体阻断药,内皮素(endothelin,ET)： 很强的血管收缩活性，分ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。 ET受体： ETA (ET-1的特异性受体)：CVS ETB (非特异性受体):肾脏、肾上腺、CNS,内皮素受体阻断药,选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953等； 非选择性ET受体阻断剂有PDl45065、PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦)等。 Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强。,酮色林（ketanserin） 选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT 诱发的血管收缩。并轻度阻断1R。 治疗老年高血压疗效好。,5-HT受体阻断药,腺苷受体激动药,腺苷受体 A1R (AC-): 负性肌力、扩血管作用 A2R (AC+): 扩张血管作用 A3R (AC-): 哮喘、过敏反应 A1R激动药PO117519, SC32796,前列环素合成促进药,西氯他宁(cicletanine) 增加PGI2的合成，直接松弛血管平滑肌。 还有H1受体阻断、轻度利尿、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。,第三节 抗高血压药的合理应用,高血压的选药原则 1. 根据高血压程度选药 一线降压药： 利尿药 受体阻断药 ACEI、ARB 钙拮抗药,轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。 如：合用利尿药； ACEI+CCBS 受体阻断药+CCBS 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。,2、根据合并症选药 合并窦速，50岁以下者，宜用-R阻断剂 合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利舍平 伴精神抑郁者，不宜用利舍平。 合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI 合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平 合并支气管哮喘不宜用-R阻断剂 合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类 合并高血脂者，不宜用噻嗪类和-R阻断药。 老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物,3、个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。,降压治疗的目标 药物治疗的目标：稳定地降低血压， 更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并 发症的发生率和病死率。 治疗新概念：有效治疗与终生治疗； 保护靶器官；平稳降压；个体化治疗。 HOT研究：抗高血压治疗的目标血压： 138/83mmHg,降压治疗的益处,1.国外，高血压患者血压每降低10-14/5-6mm Hg, 脑卒中减少40%，冠心病减少17%，人群总心血管事件减少33%。 2.中国，高血压患者血压每降低9/4mmHg, 脑卒中减少36%，冠心病减少13%，人群总心血管事件减少34%。,高血压治疗存在的问题,50%高血压患者未被发现； 高血压患者中得到治疗的仅占50%； 治疗的患者中仍有50%血压未被正确控制。 仅八分之一的高血压患者被发现、明确诊断、得到治疗并有效控制。,Awareness, Treatment, and Control of High Bloo