课件：特发性矮身材的诊断与治疗.ppt

特发性矮身材（ISS）的诊断与治疗,朱建芳 浙江大学附属第一医院 儿科,ISS定义,身高：低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差 (即 -2SD) GH激发试验：正常（峰值10 ng/ml） - GHD 出生时身高、体重处于同胎龄儿的正常范围 - SGA 排除： 系统性疾病 内分泌疾病 营养性疾病 染色体异常 心理情感障碍等 N Engl J Med 2006;354:2576-82 J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93(11):42104217,ISS是病因未明的导致身材矮小疾病的总称 排除了GHD、小于胎龄儿等其它内分泌疾病，以及其它确定的因素导致的矮小 还包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等 ISS的发病率为2.1% ISS在所有矮小症中所占比例在70%左右 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期,小儿内分泌学 第2版 颜纯、王慕逖主编,病因未明的 身材矮小,家族性身材矮小 有矮身材家族史，生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行 年龄与骨龄一致。 青春发育按正常年龄出现,体质性青春期发育 迟缓 骨龄、促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值,ISS发病机制,1. Williams textbook of Endocrinology 12th edition 2. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期,ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的机制包括下面2个方面：,下丘脑,垂体前叶,肝,长骨,GHR,IGF-1R,ISS的诊断,排他性诊断 病史 体格检查 实验室检查 特殊检查,病 史 -出生及母孕期情况,出生时的身长、体重；胎龄 -SGA，比例是否匀称 母孕期情况 宫内生长迟缓-SGA 宫内感染-影响胎儿生长 臀位产，黄疸时间延长-垂体功能障碍 J.M. Wit et al. Growth Hormone & IGF Reserch 18 （2008）89-110,病 史 -发育情况,既往生长资料 -生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常 性发育开始的时间及进程 -CPP 快进展型青春期 营养情况 -营养不良，情感障碍，神经性厌食 智力落后 -综合征、染色体疾病、代谢病,病 史 -既往史,既往疾病或手术史 颅咽管瘤术后、中枢肿瘤放疗史、中枢神经系统感染史 慢性肝肾疾病、先天性心脏病、肺结核、糖尿病等 药物史 如糖皮质激素的长期应用,病 史,近亲 -遗传代谢病 父母身高 -家族性矮身材 母亲初潮年龄；父亲阴毛出现时间、生长加速的年龄、生长持续时间 家族史 -自身免疫性疾病、甲状腺疾病、生长异常、骨骼疾病、 内分泌疾病,实验室检查,常规实验室检查 血常规、尿常规 -感染、贫血 生化检测 -肝肾疾病、钙磷代谢障碍、吸收障碍 血气分析-肾小管酸中毒 甲状腺功能,骨龄（BA）,是评估发育情况的良好指标 左手腕、掌、指骨正位X线片 目前国内外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle） 正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在1岁之间，落后或超前过多即为异常,特殊检查,GH-IGF1轴功能测定 IGF1、IGFBP3测定 其他内分泌激素的检测 下丘脑、垂体的影像学检查 染色体核型分析,ISS的内分泌特征-GH,GH激发试验：GH峰值10ng/ml GH自主分泌轻度降低 与正常儿童相比： 基础GH水平 -0.48 SDS GH峰值 -0.36 SDS 总的GH分泌 -0.76 SDS Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,ISS的内分泌特征-IGF-1,IGF-1 正常低限或降低 GHBP相对正常或降低 IGF生成试验：IGF-1和IGFBP3降低 Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,ISS的遗传特征,GHR： 有GHR基因突变的报道，5% 大多数ISS患者的GHR编码区无突变发生 STAT5b ALS Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,ISS治疗,首要目标: 达到正常的成年身高,对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-4217,ISS发病机制不同，治疗方法和目的也有所不同,生长激素为什么可以促进ISS儿童生长？,/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html,通过给予超生理剂量的外源性rhGH 促进生长,rhGH的间接作用：通过促进肝脏IGF-1合成而促进软骨细胞增殖,rhGH,rhGH直接促进软骨细胞的增殖,rhGH治疗ISS的指征,身高-2SD 出生时身长、体重正常 排除其他导致身材矮小的原因 GH药物激发试验GH峰值10g/L 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期,rhGH治疗ISS的方案,1. 对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-4217 2. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期,GH治疗 剂量依赖效应,207例ISS GH剂量 (1)0.24mg/kg/w (0.1U/kg/d) (2)0.24mg/kg/w 第一年；此后0.37mg/kg/w (3)0.37mg/kg/w (0.158U/kg/d) 平均治疗时间：6.5years 终身高SDS分别增加1.52,1.55,1.85 终身高-基线预测身高 7.2cm for 0.37mg/kg/w 5.4cm for 0.24mg/kg/w J Pediatr 2005:146:45-53,GH治疗 起始年龄与疗程,NCGS数据库中，对最长GH治疗7年的ISS的有效性和安全性进行了评价分为三组： 组1（n=2520）ISS患者，基线年龄大于5岁且青春期前 组2（n=283） ISS患者，基线年龄小于5岁 组3（n=940） ISS患者，基线进入青春期（Tanner 2-5期） J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,rhGH治疗ISS的疗效 NCGS数据: rhGH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加,J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,GH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加，HtSDS增加显著。治疗时间最长为7年，或治疗直到骨骺闭合,身高SDS,基线,1年,7年,7年,5年,第一年生长速率的增加(cm),生长速率的增加,影响rhGH治疗的因素,rhGH剂量-合适 治疗时的年龄-早 rhGH疗程-长疗程 治疗的依从性 GH受体的效能 受体后信号途径 IGF-1转录和翻译的有效性 骨骺的反应性 Horm Res 2009:71(suppl 1): 70-74,评判GH治疗第一年 治疗有效的指标,身高SDS增加0.30.5以上 生长速度 增加3cm/年 或身高增速SDS1 Horm Res 2009:71(suppl 1): 70-74,GH治疗的安全性,骨龄 糖代谢 IGF-1 肿瘤,GH长期治疗ISS未加快骨成熟 -两组骨龄变化无差异 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,GH长期治疗ISS血糖无升高 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,GH治疗对非GHD糖代谢的长期影响,一项30例非GHD（其中15例为ISS、8例SGA）长期（GH治疗期4-11年）的研究显示 GH治疗期间，由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低。 但停止治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善。 1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均保持正常。,结论：对非GHD患儿，长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗，但通常不造成糖耐量受损。 Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999:51:347,GH治疗中对糖代谢的监测,GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标 治疗前筛查空腹血糖、胰岛素及HbA1c 对筛查异常者进行OGTT 治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标 对高风险人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测，治疗前行OGTT,GH治疗中糖代谢异常的处理,处理原则 轻度血糖或胰岛素升高，增加随访率，密切观察，暂不停药 血糖明显升高时，GH停用观察，必要时OGTT 对有糖尿病高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行GH治疗,GH长期治疗后IGF-1的变化,治疗组与对照组一样，大部分受试者的IGF-1处于2SDS IGF-1+2SDS的例数两组相近 J Clin Endocrinol Metab 90:5188-5196,2005,如何规避肿瘤发生的风险,治疗前详细询问病史、规范诊治、完善辅助检查 有肿瘤既往史儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用GH 颅咽管瘤术后2年，方可考虑GH治疗 无肿瘤既往史儿童 了解有无肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤 如必要可行实验室检查肿瘤相关指标（如CEA、AFP、CA199等）,如何规避肿瘤发生的风险,常规检查垂体MRI 首诊后未即刻用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果间隔一年以上，需复查垂体MRI 治疗中严密随访 采用GH治疗的儿童每36月应接受专业人员检查一次 如视野、视力改变，颅内压升高症状等,rhGH治疗ISS的安全性 NCGS：接受rhGH治疗的ISS患儿发生并发症的风险最低,IGHD: 特发性GHD; OGHD :器质性GHD; TS: 特纳综合征; CRI: 慢性肾功能不全; AI:肾上腺皮质功能不全; SCFE: 股骨头骨骺滑脱;,J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):00000000,rhGH治疗ISS的安全性 NCGS数据: 长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的,J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,在NCGS 收录的8018例ISS患者中,这些严重不良事件都与GH的用药无关,严重不良事件 53例次(0.7%)： 死亡2例 Burkitt淋巴瘤1例 抑郁自杀1例,NCGS数据库8018例ISS患者中， 未观察到特殊的与安全性相关的新的信息 某些严重不良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较：,rhGH治疗ISS的安全性 NCGS数据: 长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的,J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,=,严重不良事件发生率与死亡风险,长期使用GH的ISS,普通人群,长期使用GH的ISS患者 不良事件谱与GH缺乏症患者类似,rhGH治疗ISS过程中定期监测下列指标,国内外ISS诊疗指南观点,治