第九章抗过敏药和抗溃疡药.ppt

第九章 抗过敏药和抗溃疡药,概述,一、组胺,组胺也是一种体内递质，它是由L-组胺,酸脱羧而成，以非活性的结合状态存在 。,L-组胺酸,组胺酸脱羧酶,组胺,二、组胺受体,组胺在体内存在4种受体H1、H2、H3 和H4 受体,H3受体主要分布在中枢,组胺酸脱羧酶,Histamine,激活H1受体 血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出， 局部组织红肿、痒感；可使支气管和胃肠道平滑肌 收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，致使呼吸困 难， 变态反应 激活H2受体 胃酸分泌增加，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,三、作用机制,物理或化学刺激(内源或外源),抗组胺药,阻断组胺释放,竞争组胺受体,H1受体拮抗剂,H2受体拮抗剂,抗过敏药,抗溃疡药,第一节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,外源性物质（如食物、动物皮毛、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关，故H1受体拮抗剂 已被广泛用作抗过敏药。,分类,乙二胺类 曲吡那敏； 氨烷基醚类 苯海拉明； 丙胺类 氯苯那敏； 三环类 泰尔登，赛庚啶，氯雷他定，酮替芬 哌嗪类 西替利嗪； 其它类 特非那定,一、乙二胺类H1受体拮抗剂,1. 1942-1944年 发现有效药:安妥根 2. 1946年发现:曲吡那敏，是至今仍常用的抗组胺药之一，作用比随后发现的苯海拉明强而持久，副作用较轻,二、氨烷基醚类H1受体拮抗剂,1. 1943年苯海拉明应用于临床，是应用较广的抗过敏药，有中枢抑制的副作用 2. 茶苯海明（乘晕宁）：苯海拉明与8-氯茶碱成盐，其副作用减轻，用于防治晕动症 3. 卡比沙明：经结构进一步改造后其作用更强。,三、丙胺类H1受体拮抗剂,运用生物等排原理，将乙二胺类和氨烷基醚类结构中N,O用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构化合物 非尼拉敏：毒性降低，治疗指数约为曲吡那敏的4倍,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸,马来酸氯苯那敏（扑尔敏） Chlorphenamine Maleate,氯苯那敏：等效剂量氯苯那敏为曲吡那敏的1/10， 其消旋体的 马来酸盐，又名扑尔敏。,四、三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。,泰尔登：有顺反异构体，其反式的抗组胺活性比 苯海拉明大17倍；但顺式泰尔登的安定作用比反 式的大,代表药,氯雷他定 loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯 1986年上市，为无镇静作用的高效抗组胺药，治疗慢性荨麻疹的疗效较好。,五、哌嗪类 H1受体拮抗剂,除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,布克立嗪,西替利嗪,引入亲水性基团Cetirizine ，亲酯性降低，中枢作用降低,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，减少了中枢副作用，作用强而持久，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,六、其它类型-非镇静H1受体拮抗剂,新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外,特非那定,亲水性增加,特非那定 阿司咪唑（息斯敏），已经被禁用,左卡巴斯汀：常用于鼻眼过敏的防护,增加活性,两者用于过敏性鼻炎、结膜炎及 皮肤过敏性疾病,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨烷基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于选择性外周H1受体拮抗剂。,根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性,三、H1受体拮抗剂构效关系,芳环,连接部分,叔胺,1、Ar1和Ar2为芳环、芳杂环或三环； Ar1和Ar2不共平面，活性,2、,氨基醚类,乙二胺类,丙胺,3、NR1R2一般是叔胺结构，也可以是环系统的一部分，一般为二甲氨基和四氢吡咯基 。,n=23,第二节 组胺H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist,H2受体拮抗剂的发展,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物,布立马胺,第一个临床试用的H2受体拮抗剂,口服吸收难,无激动，拮抗减弱；口服无效,甲硫咪特,拮抗作用为布立马胺的10倍, 对H2选择性增加；但引起粒细胞减少,对肾有毒性,一、含柔性连结链类 西咪替丁,克服了甲硫咪特的缺点,拮抗更强,成为广泛应用的抗消化溃疡药,但有引起乳房增大和精神错乱的副作用。第一代H2受体拮抗剂。,1972年,1974年,西咪替丁的药物设计,组胺,N-咪基组胺,SKF91486,部分拮抗,拮抗增加，仍有激动,第二代抗溃疡药,雷尼替丁 1979年,为呋喃类,二甲氨甲基呋喃环,氰亚氨基,硝次甲基,西咪替丁,第三代抗溃疡药,法莫替丁,为噻唑类,分子内氢键,噻唑环,咪基,氨磺酰亚胺降低咪基碱性,对H1、M、N、均无协同或拮抗作用，为目前最强效的H2受体拮抗剂 。,第一个H2受体拮抗剂,第一个临床试用的H2受体拮抗剂，口服吸收难,布立马胺,得到甲硫咪特 侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含硫四原子链，环的5 位接上的甲基，使环上电子云密度增加。作用为布立马胺的10倍，但引起粒细胞减少，肾毒性,西咪替丁上市 第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,克服了甲硫米特的缺点，作用更强，成为广泛应用的 抗消化性溃疡药，但有引起乳房增大及精神错乱的副 作用,西咪替丁在治疗上的成功 西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,西咪替丁在商业上的成功,第一个上市的H2受体拮抗剂 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 “重镑炸弹” 使史克公司获得成功,2、雷尼替丁的发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性 1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂,雷尼替丁作用特点：无西米替丁的抗雄性激素作用和引起精神紊乱的副作用，抑制胃酸分泌作用更强，约为西米替丁的5倍，称为第二代H2受体拮抗剂抗溃疡药,3、噻唑类的发现,1986年法莫替丁上市 1988年尼扎替丁上市,法莫替丁、尼扎替丁作用特点：均为高效、高选择性的H2受体拮抗剂。法莫替丁被称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药,H2受体拮抗剂按照结构类型分类,（一）含柔性连接链类 西咪替丁等 （二）二元芳环或芳杂环类 咪芬替丁:抑制胃酸分泌作用与法莫替丁相当,H2受体拮抗剂构效关系,H2受体拮抗剂可分为三部分结构,碱性芳杂环,也可以含碱性取代基的芳杂环代替,易曲绕的链 （四原子链）,侧链上有一近中性的极性官能团,质子转移,结合组胺受体,链长度与拮抗性有关；长度为组胺的2倍,以四原子为宜；S增加柔性,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、