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医学免疫学概论 郑 全 辉 河北联合大学基础医学免疫学系 E-mail: ,医学免疫学（Medical immunology) 是一门联结基础医学与临床医学的基础课程 。研究对象是人体免疫系统的结构与功能；阐明免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律；探讨免疫功能异常所致疾病的机制；运用免疫学的基本理论和技术进行疾病的预防、诊断和治疗。,免 疫（Immunity),传统概念: 免除传染病或瘟疫。 机体的保护性生理反应,历史上曾暴发的重大细菌性传染病,1. 鼠疫，又称黑死病，由鼠疫杆菌引起，通过跳蚤传播,2. 结核，又称痨病或白色瘟疫，由结核杆菌引起。,3. 霍乱，由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，发病急，传播快。水是最重要传播途径。,4. 炭疽，由炭疽杆菌引起的动物传染病，人可感染而得病。,历史上曾暴发的重大病毒性传染病,天花，由天花病毒引起的一种烈性传染病，也是到目前为止，在世界范围被人 类消灭的第一个传染病,18世纪欧洲天花大流行，死亡人数超过6000万,2.流感，由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强、传播速度快。主要通过空气传播 。,3. 埃博拉，由埃博拉病毒引起，导致人类和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性传染病。,近年来频繁出现的一些传染病,1、 SARS (急性呼吸窘迫综合征 ，简称“非典”）：由冠状病毒引起。 2、 高致病性禽流感 ：A型禽流感病毒引起的一种禽类传染 病 ，也可以直接感染人类，并造成死亡。 3、 猪流感：H5N1流感病毒。 4、 手足口病 ：多种肠道病毒引起。 5、 急性出血性结膜炎（红眼病）：主要由肠道病毒引起的。 6、 肝炎：乙型肝炎、甲型肝炎、丙肝病毒引起。 艾滋病：艾滋病毒。 8. 结核 9、 流脑 10、登革热 11、埃博拉 .,免 疫（Immunity),现代概念：是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥反应的一种生理功能。 免疫的两面性 有利 有害,免疫功能及表现,免疫系统,一、骨髓（Bone Marrow) 骨髓是各类血细胞及免疫细胞发生的场所,CD34+CD117+Lin-,网状细胞,成纤维细胞,血管内皮细胞,巨噬细胞,（1）骨髓的结构,（2）骨髓的功能 各类血细胞及免疫细胞发生的场所。 B细胞分化成熟的场所。 体液免疫应答发生的场所。,二、胸腺（Thymus),胸腺的结构,DiGeorge syndrom,三、 外周免疫器官和组织,脾脏,淋巴结,脾脏的结构,淋巴结的结构,脾脏、淋巴结的功能,粘膜相关淋巴组织（MALT),（1）MALT 组成,（2）MALT 功能,免疫细胞的概念,凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞均称为免疫细胞,免疫细胞的来源,免疫细胞是血细胞 所有血细胞均来自造血干细胞 免疫细胞发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程,免疫细胞的组成,淋巴细胞 Lymphocyte,淋巴细胞的分布,淋巴细胞（lymphocyte）是构成机体免疫系统的主要细胞群体，占外周血白细胞总数的20%45%。,淋巴细胞的异质性,淋巴细胞的显著特征是其异质性（heterogenecity）， 可分为许多表型和功能均不同的群体，如B细胞、T细胞、NK细胞等，T细胞和B细胞还可进一步分为若干亚群。,B 淋巴细胞,Bone marrow,外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的20%。 B细胞是体内唯一能产生抗体（免疫球蛋白分子）的细胞。 特异性体液免疫应答；抗原呈递（APC),B细胞的分化发育 BCR的基因结构及其重排,人BCR重链和轻链的胚系基因结构,H链基因,K 链基因,链基因,Ch14,Ch2,Ch22,BCR由胚系基因片段重排后编码产生,BCR基因重排机制,重组激活酶基因(Recombination activating gene, RAG): RAG1和RAG2 重组信号序列(Recombination signal sequence,RSS) 末端脱氧核苷酸转移酶（Terminal deoxynucleotidyl transferase TDT),BCR多样性产生机制,A VDJ组合多样性（combinational diversity) B VDJ 连接多样性( junctional diversity) C 体细胞高频突变（somatic hypermutation) D 受体编辑（receptor editing),体细胞高频突变 在完成BCR(Ig)基因重排的基础上，成熟B细胞在外周免疫器官生发中心接受抗原刺激后产生，方式主要是编码V区CDR部位的基因发生碱基的点突变。非随机性，是抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的IgV区CDR与抗原表位的互补性更优于原先分子，既抗体的亲和力常熟。,受体编辑 完成BCR(mIg)基因重排的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化，导致轻链VJ再次重排，合成新的轻链，使BCR获得新的特异性。,B细胞在骨髓的分化发育,pre-BCR与BCR结构示意图,前B细胞,未成熟细胞,抗原非依赖期,抗原依赖期,B细胞的发育分化,B细胞的表面分子及其作用,B细胞的功能,T 淋巴细胞,T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞（Thymus-dependent Lymphocyte，TL）的简称。 淋巴样前体细胞（Lymphoid Precursor）必须进入胸腺，经历一系列有序的分化过程，才能发育为成熟的T细胞。,一、 T 淋巴细胞的发育分化,TCR 基因重排,T 淋巴细胞在胸腺发育分化的意义,获得多样性TCR的表达（TCR重排） 获得自身MHC限制性（阳性选择） 清除自身反应性T细胞，获得自身耐受（阴性选择）,T 淋巴细胞的表面分子及其作用,T细胞受体（T Cell Receptor,TCR）,TCR是T细胞膜表面识别特异性抗原的受体，是所有T细胞都有的表面标志(Surface marker) 只能识别APC 或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC) 由两条肽链组成：TCR-/ TCR-,T Cell Receptor,CD3分子可表达于所有成熟T细胞表面 它是由五种肽链非共价结合组成的复合分子，分别称为、和链 五条肽链均由胞外区、穿膜区和胞浆区组成，属IGSF。,CD3 分子,TCR-CD3复合物,CD4与CD8,这二种分子可同时表达于胸腺内早期胸腺细胞，称为双阳性胸腺细胞（CD4+CD8+ ） Double Positive Cell,DP。 成熟T细胞这二种分子是互相排斥的，只能表达其中一种分子，故可将成熟T细胞分为二类: CD4+细胞或CD8+细胞。 辅助TCR识别抗原和参与T细胞的活化信号的传导，为TCR共受体。,共刺激分子,近年的研究证明T细胞的活化需要双信号，即由TCR-CD3复合分子可提供起始信号或第1信号外，还必须有协同刺激信号（co-stimulating signal）或第2信号才能使T细胞活化和克隆增值。 在T细胞膜上已发现有多种分子与协同刺激信号产生有关，如CD28、LFA-1、ICOS(inducible co-stimulator)、CD40L, 分子等。称为辅助分子或协同刺激受体分子。,CD4,MHC-II,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,T cell,APC,CTLA-4,CD2,存在于成熟T细胞及胸腺细胞，亦可发现于NK细胞。 CD2分子是细胞间粘附分子。其配体为白细胞功能相关抗原-3（LFA-3，CD58，为55-70KD糖蛋白分子，可广泛表达于造血细胞和非造血细胞)。 CD2分子与绵羊红细胞上LFA-3结合形成花环，称为E-花环，可用鉴定和分离人T细胞。,E 花环,抗原提呈细胞 Antigen presenting cells(APC),抗原提呈细胞 (Antigen-presenting Cell,APC) 是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈 给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,抗原提呈细胞的种类与特点,1 通过MHC类分子提呈外源性抗原的APC CD4+ T细胞 专职APC (professional APC):组成性表达MHC 树突状细胞、单核吞噬细胞、B细胞 非专职APC (non-professional APC):可诱导表达MHC 内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、激活的T细胞等 2 通过MHC类分子提呈内源性抗原的APC CD8+ T细胞 靶细胞广义APC 胞内病原体感染细胞、基因突变细胞等,APC的分类,专职APC的分布及主要特征,（1）树突状细胞 (Dendritic Cell, DC),DC是由 Steinman (美)于1973年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名，是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞,Rockefeller Universitys Ralph Steinman, M.D., discovered the dendritic cell in 1973 - a missing link to understanding the immune systems orchestrated response to antigens.,Dendritic Cell,DC的特点：,DC的来源：,DC的分类（功能）：,经典DC（classical DC ,cDC) 参与免疫应答的诱导和起始 浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC 或Lymphoid DC,LDC ) 产生IFN、IFN，参与抗病毒免疫。 加工提呈抗原,DC的分类（组织分布）：,经典DC的成熟过程：,间质DC, iDC,郎格汉斯DC, LDC,隐蔽DC,血液DC,并指DC IDC,滤泡样FDC,DC的表面标志（表型）：,成熟DC和未成熟DC的比较：,DC的功能：,DC的功能：,（2）单核吞噬细胞系统 Monocytes and macrophages,单核吞噬细胞的来源,单核吞噬细胞的别名,单核吞噬细胞的表面标志,单核-巨噬细胞膜表面分子,单核吞噬细胞的功能,吞噬消化,单核吞噬细胞的功能,杀伤肿瘤细胞,直接作用,辅助作用,加工和递呈抗原,单核吞噬细胞的功能,介导炎症反应,单核吞噬细胞的功能,（3）B细胞的抗原提呈作用,B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗原给CD4+TH细胞，并表达B7-1分子，对活化的TH细胞有协调刺激作用。 机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞,B、T细胞相互作用,二.抗原提呈（Antigen presentation),交叉提呈（cross-presentation),外源性抗原-MHCI-CD8+T cell 2. 内源性抗原-MHC-CD4+T cell,脂类抗原的提呈,固有免疫细胞 Innate immune cells,一、巨噬细胞 巨噬细胞表面受体及其识别配体 （1）模式识别受体（PRP):识别病原体，包括甘露糖受 体（MR)、清道夫受体（SR)、Toll样受体（TLR) (2) 病原相关模式分子（PAMP):PRP识别的配体，是病 原体及其产物共有的、高度保守的分子结构 （3）调理性受体：lgG FcR 、补体受体、细胞因子受体,巨噬细胞表面膜分子,Toll 样受体（TLR1-11),二、中性粒细胞,中性粒细胞主要膜分子 补体受体：CR1、CR3 和 CR4 Fc受体：lgG Fc受体（FcR/） 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等,三、NK细胞,四、其它细胞 树突状细胞 肥大细胞 嗜酸、嗜碱性粒细胞 B1细胞 T细胞 NKT细胞,流式细胞仪，Flow cytometry,83.28,80.52%,12.48%,1.49%,5.61%,流式细胞分析图,免疫应答,革命战争,固有免疫应答 （常规战）,适应性免疫应答 （特种战）,体液免疫应答 （海战）,细胞免疫应答 （陆战）,免疫应答,固有免疫与适应性免疫应答关系,固有免疫应答,适应性免疫应答,基础,加强,抗原与抗原表位,机体的“敌人”，凡是胚胎时期机体免疫系统没 有接触过的物质均是抗原，正如没在公安部门 登记造册的人都是违法的。 能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合，促使其增 殖、分化，产生抗体及致敏淋巴细胞，并与之 结合，进而发挥免疫效应的物质。,抗原的特性,免疫原性 (Immunogenicity)：刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，产生抗体或致敏淋巴细胞。 抗原性（antigenenicity)：与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的能力。 抗原性又称为免疫反应性 (Immunoreactivity),B细胞 抗体 Ag T细胞 效应性T细胞,抗原的特性,抗原表位（epitope),抗原表位（epitope),抗原表位（epitope),固有疫应答 （Innate immune response),固有免疫的特点 1. 先天固有，可稳定遗传。 2. 免疫作用广泛，无特异性。 3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无 免疫记忆性。,一、皮肤和粘膜屏障 （一）物理阻挡 表皮“皮肤相关的淋巴组织”、“真皮-表皮连 接”。 消化道 “肠相关淋巴组织”、“共同粘膜免疫系 统”。 呼吸道纤毛细胞、肺巨噬细胞。,（二）化学杀伤 泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。 （三）生物拮抗 正常菌群：“微生物屏障”。,二、固有免疫细胞的作用 (一）巨噬细胞 巨噬细胞（识别受体） 病原体、肿瘤细胞及宿主凋亡细胞（相应配体）结合吞噬、消化抗原信息传递。,1. 对病原体的杀死作用 （1） 依氧杀菌系统 反应性氧中间物 活性氧产物：H2O2、O2- 具有强氧化和细胞毒作用。 反应性氮中间物 产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。,（2） 非依氧杀菌系统 酸性环境：PH:3.5-4.0 酶类: 溶菌酶(清除G+菌） 抗微生物肽: 防御素、阳离子蛋白,2. 抗原提呈作用 （1）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC）。 （2）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫 原性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽 MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别。 （3）单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28 作用，提供T细胞活化第二信号。,3.免疫调节,促进炎症反应 巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-等，参与免疫调节 。,(二）中性粒细胞 1. 具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。 2. 产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化 物酶（myeloperoxidase，MPO）组成MPO 杀菌系统。 3. 在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤 和清除作用。,中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点 1. 无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有MPO杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。,（三）NK细胞 1.释放穿孔素/颗粒酶 2.表达FasL 3.分泌TNF- 4.ADCC,NK细胞的生物学功能 1.抗感染 2.抗肿瘤 3.免疫调节功能,(四）树突状细胞 1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。 2. 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。,（五）肥大细胞、嗜碱、嗜酸粒细胞生物学功能 1. 阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感 染（第一道防线）。 2. 对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起急性变态反应性炎症反应。 3. 抗寄生虫感染。,(六）B1细胞 1.分泌天然IgM的主要免疫细胞。 2.IgM固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应 清除相应的病原生物。,（七）NKT细胞和T细胞 1. 对靶细胞的识别均不受MHC限制； 2. 杀伤机制也基本与T细胞相同； 3. 分泌多种细胞因子，包括IFN-、TNF-、 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和GM-CSF等， 参与介导炎症反应和免疫调节。,T细胞免疫应答 （T cell mediated immune response),抗原识别阶段 活化增殖分化阶段 效应阶段,Ag,B细胞,浆细胞,Ab,APC,Th细胞,Ag肽-MHC分子,T细胞,Tc细胞,一、抗原识别阶段,T细胞识别的抗原 -识别APC递呈的抗原肽 胞内感染微生物（病毒、结核杆菌、麻风杆菌） 原虫 肿瘤抗原 同种异体移植物,激活T细胞的APC DC激活未致敏的T细胞 记忆B细胞或未致敏B细胞可激活记忆T细胞 M,T细胞识别抗原的MHC限制性 TCR识别结合Ag肽-MHC分子复合物 CD4识别结合MHC类分子 CD8识别结合MHC类分子,黏附分子在T细胞识别抗原中的作用,T细胞与APC的非特异性结合,TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物,免疫突触,成功,失败,分离,免疫突触（immunological synapses） T细胞与APC相互作用过程中，由TCR和肽-MHC复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圆柱状结构 中心：TCR-肽-MHC复合物 内层：B7-CD28；CD58-CD2 外围：IFA-1ICAM-1；CD45等,二、活化、增殖、分化阶段,活化 CD4+T细胞双信号 CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助 增殖 IL-2/IL-2R克隆性增殖 分化 CD4+T细胞Th1和Th2 CD8+T细胞CTL,1、活化(activation),CD4+T细胞的活化 CD8+T细胞的活化,CD4+T细胞的活化,第一信号：抗原特异性信号 TCRAg肽-MHC分子复合物 CD4MHC-类分子 通过CD3向胞内传递第一信号 表达高亲和力IL-2R,第二信号：协同刺激信号 CD28 B7（CD80、CD86） CD2（LFA-2）CD58（LFA-3） LFA-1 ICAM-1 表达IL-2 缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）,Interactions of Th Cell and APC,LFA-3,LFA-2,LFA-1,TCR,CD4,ICAM-1,Class II MHC,B7-1/B7-2 (CD80/CD86),CD28,Th cell,APC,Antigen presentation - T cells are co-stimulated,Mechanism of T cell activation,Signal Increase IL-2 gene transcription Stabilises the half-life of IL-2 mRNA,Mechanism of T cell activation,CD8+T细胞的活化,第一信号 TCRAg肽-MHC分子复合物 CD8MHC-类分子 通过CD3向胞内传递第一信号 第二信号 CD28B7 CD2LFA-3 LFA-1ICAM-1 CD4+T细胞的辅助(低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞）,Interactions of Tc Cell and Target Cell,LFA-1,TCR,CD8,ICAM-1,Class I MHC,LFA-3,LFA-2,T cytotoxic lymphocyte,Target cell,2、增殖(proliferation),合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体 IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖,T cell clonal proliferation under the control of autocrine IL-2,3、分化(differentiation),CD4+T细胞的分化 CD8+T细胞的分化 记忆细胞的产生,T cell activate, proliferate, and differentiate under the control of autocrine IL-2 to an effector T cell,CD4T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞,记忆T细胞的产生 体内长期存在 高水平表达黏附分子，易激活 数量高于未致敏细胞 更迅速强烈的再次免疫应答或记忆性免疫应答,三、效应阶段,效应T细胞由淋巴结移行至抗原所在部位，清除抗原 不再表达L-选择素 -不再进入外周淋巴器官再循环 诱导表达VLA-4，加强表达LFA-1 -穿越血管，移行至炎症部位 -特异性识别靶细胞，发挥效应,1、Th1细胞的效应,对巨噬细胞的作用 诱生并募集巨噬细胞 分泌IL-3、GM-CSF促进骨髓产生和释放单核细胞和中性粒细胞 TNF和IFN-利于中性粒细胞和单核细胞外渗进入炎症部位 分泌IL-8和其他趋化因子吸引单核细胞和中性粒细胞至炎症部位,激活巨噬细胞 Th1释放IFN-和TNF- 表达CD40L激活M 巨噬细胞的效应 吞噬消灭病原体 作为APC放大Th1应答 释放生物活性物质如酶、NO及各种细胞因子,对巨噬细胞的作用,对中性粒细胞的作用 活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体 对T细胞的作用 促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应,对T细胞的作用,产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应,释放IL-4等多种细胞因子,辅助B细胞产生抗体,2、Th2细胞的效应,3、CTL的细胞毒效应,效-靶细胞结合 TCR特异性识别Ag-MHC-类分子 黏附分子 致死性打击 穿孔素/颗粒酶途径 FasL途径 TNF与IFN- 靶细胞裂解或凋亡,杀伤机制,裂解（lysis） 穿孔素（perforin） 凋亡 颗粒酶（granzymes）：降解DNA FasL：与Fas结合，致靶细胞凋亡 分泌TNF和IFN-与相应受体结合，介导凋亡 分泌IFN-招募活化M,T细胞效应的生物学意义,抗感染 -胞内感染的病原体 抗肿瘤 -Tc细胞作用 免疫损伤 参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病,记忆性T细胞（Tm),CD4m: CD45RA-CD45RO+ CD8m: 更快、更强、更有效的免疫应答,体液免疫应答 （Humoral immune response),体液免疫或抗体介导的免疫 即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。 特异性抗原 TD 抗原 TI 抗原,一、B细胞对TD抗原的免疫应答 （一）抗原识别 （二）活化 （三）增殖和分化 （四）效应阶段,（一）B细胞对 TD 抗原的识别,直接识别天然抗原决定基，而无需APC 处理和递呈。 需 Th 辅助。 B 与 Th 须识别同一抗原的不同表位，才能相互作用。 BCR识别抗原有两个作用： 激活B细胞 处理和递呈抗原，形成MHC-抗原肽复合 物，激活抗原特异性 Th 细胞。,B细胞对TD抗原的识别,（二） B 细胞活化需要的信号 第一信号：来自Ag B细胞抗原表位BCR 第二信号：来自Th 细胞 CD40 LCD40 （共刺激信号） 促进B 细胞进入增殖周期；上调B7分子,B细胞激活的第一信号,BCR共受体复合物（CD21-CD19-CD81） 1） 可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强 2） 对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR特异性识别其中的抗原，而共受体的CD21可与补体片段（如C3d）结合。 3） 通过受体/共受体交联，使CD19和Ig/Ig相关的酪氨酸激酶磷酸化，通过级联反应，促进B细胞激活和增殖。,B细胞激活的第二信号,T、B细胞相互作用与B细胞免疫应答 B细胞作为APC来活化T细胞 活化的T细胞提供B细胞活化的第二信号，以及IL-4等细胞因子协助B细胞进一步活化,（三）B细胞的增殖和终末分化,活化B细胞表达多种CKR 接受Th细胞分泌的CK IL-2,IL-4,IL-5促进B细胞增殖， IL-4, IL-6, IFN-促进B细胞分化。,浆细胞（plasma cell，PC） 可高效合成、分泌抗体，成为长时间、