课件：第七章支气管哮喘.ppt

支气管哮喘,南京市江宁医院 张秀伟,概述,定义： 支气管哮喘(bronchial asthma），简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。 气道反应性增加 可逆性气流受限 反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状 常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解 可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑,全球哮喘防治创议(global initiative for asthma，GINA)。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。,流行病学,全球约有1.6亿患者 各国患病率1一13不等 中国患病率为14 资料显示1314岁儿童的哮喘患病率为35一般认为儿童患病率高于青壮年 老年人群的患病率有增高的趋势 成人男女患病率大致相同 发达国家高于发展中国家，城市高于农村 约40的患者有家族史,病因和发病机制,一、病因： 病因不清 个体变应性体质 环境因素：包括某些激发因素，如过敏源；感染；食物；药物；气候变化、运动、妊娠等。 遗传因素：亲属患病率高于群体患病率，哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明存在与气道高反应性、IgE调节和特应性相关的基因。,二、发病机制 不完全清楚 变态反应:I型（速发型） III型（迟发型） 气道炎症（airway inflammation） 气道反应性增高(AHR) 神经因素,(一)变态反应： 体液(抗体)介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。 抗原-激活T细胞，活化的辅助性T细胞产生IL4，5，10,13等-激活B淋巴细胞，合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的IgE受体。,变应原再次进入体内-细胞表面的IgE交联-合成、释放多种活性介质-平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。,炎症细胞在介质的作用下分泌多种介质，使气道病变加重，炎症细胞浸润增加，产生哮喘的临床症状典型的变态反应过程。,1、速发型哮喘反应(1AR) 2、迟发型哮喘反应(LAR) 3、双相型哮喘反应(DAR),变态反应,1、速发型哮喘反应(IAR)： IAR几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，15 -30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。,变态反应,2、迟发型哮喘反应(LAR)： 吸入变应原后6小时左右发病，持续时间长，可达数天 临床症状重，常呈持续性哮喘表现 肺功能损害严重而持久 LAR是由于气道慢性炎症反应的结果。,变态反应,3、双相型哮喘反应(DAR)。,(二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。气道炎症的启动机制： 活化的Th2细胞分泌细胞因子，激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞在气道浸润和聚集。-分泌出50多种炎症介质和25种以上的细胞因子，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，-气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。,炎性介质： 快速释放性介质：组胺 继发释放性介质：前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)等,肥大细胞激发后-组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子(NCF-A)、LT等介质 肺泡巨噬细胞激发后释放血栓素(TX)、PG、PAF等介质 加重气道高反应性和炎症,各种细胞因子及环境刺激因素:作用于气道上皮细胞，分泌内皮素-l及基质金属蛋白酶(MMP)并活化各种生长因子特别是转移生长因子-p(TGF-p)-皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑.,血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子(AMs):介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重气道炎症过程。 ,总结：哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的相互作用的结果，关系十分复杂，有待进一步研究。,(三)气道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR) 气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一 AHR常有家族倾向，受遗传因素影响 AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征,长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出现AHR。,(四)神经机制 神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。 胆碱能神经、 肾上腺素能神经、 非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统。,肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进 a-肾上腺素能神经的反应性增加 NANC释放舒张和收缩支气管平滑肌神经介质失调 均与哮喘有关。,发病机制示意图P71,病理,疾病早期，肉眼观解剖学上较少器质性改变。 肉眼可见肺膨胀及肺气肿，肺柔软疏松有弹性，支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓。 支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺不张。,病理,显微镜下： 纤毛上皮细胞脱落，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变. 肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润. 气道粘膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留. 反复发作-支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等.,临床表现,一、症状 ：发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。 严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀等。 有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽变异型哮喘)。,哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解 缓解数小时后可再次发作 夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。,有些青少年，其哮喘症状表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难(运动性哮喘)。,二、体征： 发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。 轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现-寂静胸(silentchest)。,严重哮喘患者可 出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。 非发作期体检可无异常。,实验室和其他检查,(一)痰液检查 如患者无痰可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查。 涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞。,(二)呼吸功能检查 1、 阻塞性通气功能障碍：FEVl、FEV1FVC、 最大呼气中期流速(MMEF)以及呼气峰值流速(PEF)均减少。 肺容量指标：用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。 缓解期上述通气功能指标逐渐恢复。,2支气管激发试验(bronchialprovocationtest，BPT) ： 测定气道反应性。 激发剂为乙酰甲胆碱、组胺。 吸入激发剂后其通气功能下降、气道阻力增加。 运动亦可诱发气道痉挛，使通气功能下降。 适用于FEVl在正常预计值的70以上的患者。 FEVl下降20，可诊断为激发试验阳性。,3支气管舒张试验(bronchial ilationtest，BDT) 测定气道气流受限的可逆性 常用支气管舒张药有沙丁胺醇、特布他林等 FEVl较用药前增加=12，且其绝对值增加200mlPEF增加60L/min或增加=20%可诊断为舒张试验阳性。,4、PEF及其变异率测定： PEF可反映气道通气功能的变化。 哮喘发作时PEF下降。 若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率20，则符合气道气流受限可逆性改变的特点。,(三)动脉血气分析 ： 缺氧，PaO2降低 PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒 重症哮喘-气道阻塞严重-缺氧加重并出现C02潴留，PaC02上升-表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。,(四)胸部X线检查 早期：两肺透亮度增加，呈过度充气状态； 缓解期多无明显异常。 并发呼吸道感染，见肺纹理增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。,(五)特异性变应原的检测: 哮喘患者大多数为变应性体质，对众多的变应原和刺激物敏感。,1.体外检测 血清特异性IgE可较正常人明显增高。 2.在体试验 皮肤变应原测试：指导避免变应原接触和脱敏治疗，临床较为常用. 皮肤点刺法,吸入变应原测试：验证变应原吸入引起的哮喘发作，因变应原制作较为困难，且该检验有一定的危险性，目前临床应用较少。,诊断,一、诊断标准 1症状：反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽 与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。,2体征：发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。,3、症状可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。,5临床表现不典型者(无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项： 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管舒张试验阳性； 昼夜PEF变异率20。 符合l4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,二、支气管哮喘的分期及病情严重程度分级 急性发作期 慢性持续期 缓解期,1急性发作期 气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难， 以呼气流量降低为特征， 常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。 见表：2-7-1 P73,2慢性持续期 ： 不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等)。 临床表现和肺功能可将慢性持续期的病情程度分为4级，见表。,3.缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。,鉴别诊断,一、心源性哮喘 心源性哮喘常见于左心衰竭。,二、慢性阻塞性肺病 多见于中老年人，有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。有肺气肿体征，两肺可闻及干湿音。,三、支气管肺癌 ：,四、变态反应性肺浸润： 热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。 致病原为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史。 症状较轻，常有发热。 胸部X线：多发性、此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发。肺组织活检也有助于鉴别。,并发症,气胸、 纵隔气肿、 肺不张、 慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病,治疗,目前尚无特效的治疗方法。 治疗的目的： 控制症状，防止病情恶化， 尽可能保持肺功能正常，维持正常活动能力(包括运动)， 避免治疗副作用，防止不可逆气流阻塞，避免死亡。,一、脱离变应原 ： 能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，应立即脱离变应原。 这是防治哮喘最有效的方法。,二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类 (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。,1肾上腺素受体激动剂：是控制哮喘急性发作症状的首选药物。 短效-2受体激动剂：沙丁胺醇。 长效 -受体激动剂有福莫特罗、沙美特罗及丙卡特罗。,用药方法: 吸入 口服 静脉注射,首选吸入法： 速效2受体激动剂：沙丁胺醇或特布他林MDI，每天3-4次，每次l-2喷。通常5-10分钟即可见效，可维持4-6小时。 长效2受体激动剂：如福莫特罗4.5Ug，每天2次，每次1喷，可维持12小时。,儿童或重症患者可在MDI上加贮雾瓶(spacer)， 持续雾化吸入：多用于重症和儿童患者，使用方法简单易于配合。,2激动剂的缓释型及控释型：防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。 注射用药:用于严重哮喘。一般每次用量为沙丁胺醇o.5mg，滴速24ugmin，易引起心悸，只在其它疗法无效时使用。,2抗胆碱药 吸人抗胆碱药如(异丙托溴胺)，为胆碱能受体(M受体)拮抗剂。 -受体激动剂联合吸入有协同作用。 MDI，每日3次，每次2575ug或用100250ugml的溶液持续雾化吸人。 约10分钟起效，维持46小时。,不良反应少，少数患者有口苦或口干感。 新选择性M3受体拮抗剂噻托溴铵作用更强，持续时间更久(可达24小时)，不良反应更少。,3茶碱类 抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，还能拮抗腺苷受体； 刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩； 增强气道纤毛清除功能和抗炎作用； 茶碱与糖皮质激素合用具有协同作用。,茶碱应用,口服给药： 氨茶碱 控(缓)释茶碱，平喘作用可维持1224小时，可用于控制夜间哮喘。 一般剂量每日510mgL，用于轻一中度哮喘。静脉滴注维持量为0.6-0.8mg(kgh)。 日注射量1.0g,主要应用于重、危症哮喘。,茶碱的主要不良反应,胃肠道症状(恶心、呕吐); 心血管症状(心动过速、心律失常、血压下降)及多尿; 偶可兴奋呼吸中枢，严重者引起抽搐乃至死亡。 血浆茶碱浓度，其安全有效浓度为5-10mgL。,发热、妊娠、小儿或老年，有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用; 西咪替丁(甲氰咪胍)、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应减少用药量。,(二)控制哮喘发作 : 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药,1、糖皮质激素 病理基础是慢性非特异性炎症 吸入、口服和静脉用药。,吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。,常用倍氯米松(BDP)、布地奈德、氟替卡松等，后二者生物活性更强，作用更持久。,吸入剂量(BDP或等效量其他糖皮质激素) 轻度持续者200-500ugd 中度持续者500-l 000ugd 重度持续者1 000ugd(不超过2 000ugd)(氟替卡松剂量减半)。,吸入全身性不良反应少。 少数患者口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适。 长期使用剂量较大(1 000mgd)者应注意预防全身性不良反应，如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松等。,长效2受体激动剂、控释茶碱或白三烯受体拮抗剂等联合使用。,口服剂： 泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)。 用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者。 起始30-60mg/d，症状缓解后逐渐减量至10mg/d。 然后停用，或改用吸入剂。,静脉用药： 琥珀酸氢化可的松，注射后4-6小时起作用，常用量100-400mgd。 甲泼尼龙(甲基强的松龙，80160mgd)起效时间更短(24小时)。 地塞米松:一般10-30mgd。症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入制剂维持。,2LT调节剂 ： 调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。 具有舒张支气管平滑肌的作用。 半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特20mg、每日2次，或孟鲁司特10mg/d。 不良反应:较轻，主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常。,3色苷酸钠及尼多酸钠: 非糖皮质激素抗炎药物。 部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质 对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用 能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩 色苷酸钠雾化吸入3.57mg或干粉吸入20mg，每日34次。 无积蓄作用，少数有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹，孕妇慎用 .,4、其他药物： 酮替酚(ketotifen) 新一代组胺H1受体拮抗剂阿司咪唑、 曲尼斯特、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果。,几种复合制剂 舒利迭 信必可,三、急性发作期的治疗,急性发作的治疗目的： 尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症， 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症。,1轻度 每日定时吸入糖皮质激素(200-500mgBDP) 间断吸入短效2受体激动剂 效果不佳时可加用口服2受体激动剂控释片 或小量茶碱控释片(200mgd) 或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。,2中度: 吸入剂量一般为每日500-l 000mgBDP 规则吸入2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效2受体激动剂 亦可加用口服LT拮抗剂 持续雾化吸入2受体激动剂 或联合用抗胆碱药吸入 或口服糖皮质激素(60mgd) 必要时可用氨茶碱静脉注射。 I,3重度至危重度 持续雾化吸入2受体激动剂 抗胆碱药 静脉滴注氨茶碱; 加用口服LT拮抗剂 静脉滴注糖皮质激素:琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松。待病情得到控制和缓解后(一般35天)，改为口服给药。,重度至危重度 注意维持水电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值7.20，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱。 给予氧疗。 如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创或有创机械通气。 并发气胸时，机械通气需在胸腔引流气体条件下进行。,四、哮喘的长期治疗： 一般哮喘经过急性期治疗症状得到控制， 慢性炎症病理生理改变仍然存在，因此，必须制定哮喘的长期治疗方案。 根据哮喘的病情程度不同制定合适的长期治疗方案。,1间歇至轻度持续 吸入2受体激动剂或口服 2 受体激动剂。 小剂量茶碱口服。 每日定量吸入小剂量糖皮质激素(500mgd)。 在运动或与环境中对已知抗原接触前吸人 2受体激动剂、色甘酸钠或口服LT调节剂。,2中度持续 每天定量吸入糖皮质激素(500l000mgd)。 除按需吸入2受体激动剂。 吸入长效2受体激动剂。 口服小剂量控释茶碱或LT拮抗剂等。 吸入抗胆碱药。,3重度持续 每日吸入糖皮质激素量1 000gd 应规律吸入2受体激动剂 口服茶碱控释片 或2受体激动剂联用抗胆碱药 或加用LT拮抗剂口服 若仍有症状，需规律口服泼尼松或泼尼松龙，长期服用者，尽可能将剂量维持于10mgd。,五、免疫疗法 分为特异性和非特异性两种，