如何制定mcrc姑息治疗策略章必成课件

如何制定mCRC的姑息治疗策略,.,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,可溶性VEGFR：阿柏西普 小分子TKI：瑞格非尼,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,患者的临床分类,适合,目标,不适合 (但可能适用),FP+/- 贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体,不适合,BSC,NED,单纯手术 手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 + 抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT + 生物学治疗,不常见 参见文章,CT + 贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,2016 ESMO：多因素指导下的个体化决策路径,患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术 手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 + 抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT + 生物学治疗,不常见 参见文章,CT + 贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2016 ESMO：多因素指导下的个体化决策路径,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,围术期,转化优先,全程管理,mCRC患者的一线治疗选择,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,一线治疗,毒性 灵活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,年龄 体力状态 器官功能 合并症,临床表现 / 肿瘤负荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗 靶向 诱导 + 维持,单药治疗 靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT 47%,RAS MT 46%,BRAF MT 7%,贝伐珠单抗 /西妥昔单抗,31.2m,32m,（80405 OS相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,BRAF突变,.,Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol,2008:26:5705-5712; Yarden Y, et al Nat Res,2001;2；127-137； Artale S et al. J Clin Oncol.2008;26:4217-4219,CRYSTAL 研究：BRAF突变对治疗及预后的影响,Cet+FOLFIRI，仅用于RAS WT Van Cutsem E,et al,N Engl J Med 2009; 360: 1408-17,14.1,Meta分析 :BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂 与单纯化疗相比不能延长OS,EGFR 抑制剂仅用于RAS WT（BRAF WT） mCRC Pietrantonio, et al. Eur J Cancer 2015,针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益,TRIBE研究: 三药化疗联合贝伐珠单抗,Loupakis et al, N Eng J Med 2014,Loupakis, et al. ASCO 2015,*交互的P值,TRIBE研究: BRAF MT患者接受三药化疗 联合贝伐珠单抗是可选择的方案,Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.,氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗 双药化疗 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗 双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体 三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗,低强度,高强度,预后差的患者应给予最强的治疗方案,BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,2016 ASCO 80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析,Tumour location: A prognostic marker? A predictive marker?,kRAS WT mCRC ，以OS为主要终点，cet bev,与单纯化疗相比， 无论原发部位，所有人群化疗联合贝伐珠单抗单纯化疗,AVF2107g,NO16966,JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju427,未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者,IFL推注 + 安慰剂 (n=411),IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402),贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益,交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性,XELOX +安慰剂 n=350,FOLFOX4 +安慰剂 n=351,XELOX + 贝伐珠单抗 n=350,FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 n=349,XELOX (n=317),FOLFOX4 (n=317),(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) 4、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO.,CALGB80405 (RAS WT)4,RAS WT 右半 单纯化疗中位OS 15个月左右 5,CALGB80405 (RAS WT)4,(K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右 3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO.,P=0.004,P=0.01,无p值,左右半结直肠癌预后： 在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好 但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征 左右半结直肠癌治疗选择： 在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果； 肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一 分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗,肿瘤特征不同肿瘤部位对预后、治疗影响,2017年NCCN指南更新-EGFR抑制剂限于RAS野生型左半,mCRC患者的一线姑息治疗决策,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS,*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察,维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗 含贝伐珠单抗的维持治疗,对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确,治疗特征贝伐珠单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,80405,治疗特征在RAS野生型患者中，接受安维汀治疗性价比更高，流程更简单,安维汀PAP方案（ITT）：,*爱必妥一线PFS为11个月 *安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月 *安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）,自付4个月，12万 至第2次疾病进展,PD1,PD2,（月）,4,爱必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4个月，29万 至第1次疾病进展,月,（月）,1+3循环,9,2,2,1,3,1,3,5.7,1+3循环,mCRC患者的二线治疗选择,抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益,1.Van Cutsem, et al. JCO 2012. 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 3. 2015 ASCO GI Abstract 512,可溶性VEGFR：阿柏西普,SPIRITT研究： 二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： PFS 次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存,HR=1.01 （0.68-1.50）,HR=1.06 （0.75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56,Prodige 18： 二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： 4个月PFS 次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准),2016 ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,mCRC患者的三线治疗选择,BOND研究： 西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,79.4%的患者接受过2线以上治疗,体外研究提示cet可逆转CPT-11耐药 RAS、BRAF野生型,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究： 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,FRESCO研究（III期）： 呋喹替尼为三线治疗mCRC提供新选择,回顾：MMR（DNA错配修复基因）检测,dMMR具有“MSI-H（微卫星高度不