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羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃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羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂羈膅薀螄袄膄螃羀节膃蒂袃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿芀葿衿膅艿薁蚂肁芈蚄袈羇芇蒃蚀羃芇薆羆芁芆蚈蝿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿莃薂羂袅莂蚄螅膄莁莄羁膀莁薆螄肆莀虿聿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃蒆蚅蚃罿蒅莅袈袄蒅蒇蚁芃蒄蚀袇腿蒃螂螀肅蒂蒁羅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆蕿螈螆肂蕿蒈羂芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃袁膆蚃薃肆膂蚃螅罿蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀虿膃腿虿螂羆蒈螈袄膁莄螇羆羄芀螇蚆膀芆莃袈肂膂莂羁芈蒀莁蚀肁莆莁螃芆节莀袅聿膈葿羇袂蒇蒈蚇肇莃蒇衿袀荿蒆羂膆芅蒅蚁羈膁蒅螃膄葿蒄袆羇莅蒃羈膂芁薂蚈羅膇薁螀膀肃薀羂羃蒂蕿蚂艿莈蕿螄肂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅蚅螁肈芀蚄袃 25痛风痛风是一组与遗传有关的嘌呤代谢率乱所致的疾病。其临床特点为反复发作的急性关节炎及慢性的表现如痛风石、关节强直或畸形、肾实质损害、尿路结石、高尿酸血症。痛风并非单一疾病,而是一种综合征,有许多疾病可以引起血尿酸增高,并沉着于关节、结缔组织和肾脏而导致这些部位的损害。25.1嘌呤核苷酸的代谢核酸的基本结构单位是核苷酸,核苷酸可分解为核苷和磷酸。核苷进一步分解为碱基(嘌呤碱和嘧啶碱)与戊糖。25.1.1嘌呤核苷酸的结构(1)碱基-嘌呤碱核酸中常见的嘌呤碱有腺嘌呤和鸟嘌呤,它们由母体化合物嘌呤衍生而来。天然存在的重要嘌呤碱还有次黄嘌呤、黄嘌呤、尿酸等,次黄嘌呤与黄嘌呤是分解代谢的中间产物,尿酸是人、猿和鸟类分解代谢的最终产物。图25-1 嘌呤碱的化学结构(2)核苷核苷由核糖和碱基缩合而成。核糖的C1与嘌呤碱的N9相连接。其结构如下:图252核糖(左)与核苷(右,腺苷)的化学结构(3)核苷酸核苷中的核糖羟基被磷酸酯化生成核苷酸。常见的核苷酸有腺嘌呤核苷酸(AMP)、鸟嘌呤核苷酸(GMP)等,其结构举例如下:图25-3 核苷酸(5-腺苷酸)的化学结构25.1.2嘌呤核苷酸的合成嘌呤的内源性合成主要在肝内进行,先由5-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下合成5-磷酸核糖焦磷酸,然后在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸胺转移酶(Glutamine-5-phospho-ribosylpyrophosphateamido-transferase,GRPPAT)作用下与谷氨酰胺形成1-氨基-5-磷酸核糖,这是最关键的一步。这一步可受核苷酸(腺苷酸,鸟苷酸和次黄嘌呤核苷酸)的抑制。然后又在甘氨酸、甲酸等作用下转变成次黄嘌呤核苷酸。谷氨酸的同类物重氮丝氨酸对此有抑制作用。次黄嘌呤核苷酸是最重要的核苷酸,并由此转变成其他嘌呤核苷酸;也可由此分解代谢产生次黄嘌呤、黄嘌呤及尿酸。另一重要步骤是依靠次黄嘌呤-鸟嘌噙磷酸核糖转移酶(HGPRT)将次黄嘌呤及鸟嘌呤转变成这二种嘌噙的核苷酸,借此控制尿酸的产量。当这种酶缺乏时,便失去控制,尿酸大量产生。同样,当合成嘌呤的底物增多,如5-磷酸核糖焦磷酸增加及/或谷氨酰胺增多,或鸟嘌呤核苷酸,腺嘌呤核苷酸,次黄嘌呤核酸不足,则对合成1-氨基-5-磷酸核糖的反馈减弱,嘌呤合成增多。前者见于PRPP合成酶活性增高,后者见于HGPRT缺乏。通过同位素稀释法测定,发现参予代谢的尿酸库男性为1200mg(8001600mg),女性为600mg。1/5在血浆,4/5在血管外体液中。特发性高尿酸血症者尿酸库增至16004000mg。有痛风者则尿酸库可增至27.5倍。尿酸库的尿酸65%即7000mg在不断更新,痛风患者的更新可达510g。口服同位素发现N15甘氨酸后,发现约1/3痛风病人尿内排泄的尿酸N15比正常人多,在第34天达高峰。如把数日小便加起来。则所排泄的同位素总量较正常人大3倍。HGPRT缺乏者在上述试验中,尿同位素排量可较正常人增加1520倍。上述结果表明这类病人体内嘌呤合成代谢增多,当然还有一部位病人尿同位素增加不显著,可能与肾脏排泄尿酸过少有关。25.1.3嘌呤核苷酸的分解(1)腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 通过AMP氨基水解酶的作用,经脱氨基反应,腺嘌呤核苷酸转化成为次黄嘌呤核苷酸。(2)次黄嘌呤核苷酸次黄嘌噙通过次黄嘌呤磷酸核糖基转酶使核糖部分被分解出来,因加入无机磷酸而转化成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),留下游离的次黄嘌呤。此反应是可逆的。痛风患者体内可能部分缺乏这种酶,患遗传性代谢缺陷病者-自毁容貌综合征(Lesch Nyhan二氏综合征)的病人,体内完全缺乏此酶,可出现严重的智力低下与自我残毁等症状,还产生大量尿酸并引起结石。谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸转移酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖焦磷酸合成酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺苷脱胺酶嘌呤核苷酸化酶5-核苷酸酶黄嘌噙氧化酶。PRPP:磷酸核糖焦磷酸图25-4 嘌呤核苷酸的合成(3)次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶使次黄嘌呤在C-2被氧化而生成黄嘌呤与过氧化氢。黄嘌呤尿症的患者体内严重缺乏或无这种酶,患者的尿酸形成减少,趋向于形成次黄嘌呤或黄嘌呤的结石。(4)黄嘌呤尿酸同样在黄嘌呤氧化酶的催化下,使五元环中的C-8被氧化,而形成尿酸,人体嘌呤的分解代谢到此为止,除人、猿以外的其它动物,代谢还可继续进行生成尿囊素、尿素或氨。(5)鸟嘌呤核苷酸鸟嘌呤该反应同样受次黄嘌呤磷酸核糖基转称酶的催化,与次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤的反应相似。(6)鸟嘌呤黄嘌呤 鸟嘌呤酶使C-2上的氨基被羟基取代。各反应步骤如下:尿酸排泄途径有三:2025%的尿酸从肠道排泄。肠道细菌有尿酸酶,使尿酸转变成尿囊素,最后分解为二氧化碳和所随粪便一起排出。细胞内分解约2%。其余均由肾脏排泄。肾小球滤过后约为血浆中尿酸的95%。而其中98%被近端小管重吸收。尿酸排泄主要依靠明小管再分泌。分泌部分代表总尿尿酸的80%,分泌部位在近端还是远端肾小管尚未完全清楚。重吸收和分泌可能都在近曲小管。肾小管重吸收研究表明:尿酸清除/肌酐清除=0.1,肌酐清除量远大于尿酸清除;肾小管分泌研究显示尿酸清除/肌酐清除1。这一现象可以解释某些药物的副作用,如阿斯匹林,保泰松、丙碘舒在小剂量时可减少肾小管的尿酸分泌而减少了尿酸,大剂量时则重吸收减少大于分泌减少,所以增加尿酸的排泄。在普食情况下,24h尿酸平均为750mgd-1(或尿酸氮200mgd-1)。忌嘌呤饮食下为350mgd-1。尿酸在尿中以尿酸或尿酸盐形式存在,尿越呈碱性,则以尿酸盐的形式存在越多。后者的溶解度较前者大17倍。所以酸性尿易形成肾结石或沉积于肾髓质。图25-5 嘌呤核苷酸的分解25.2痛风的分类和发病原理高尿酸血症是痛风的重要特征。尿酸的血中水平决定于尿酸产生和排泄之间的平衡。正常男性血尿酸高限为417molL-1。98%临床痛风患者,血尿酸417molL-1,而34%女性痛风患者,血尿酸介于357417molL-1,所以妇女性痛风患者血尿酸高限定为357molL-1。尿酸的高低还受种族、饮食习惯、年龄、体质(肥胖)等因素的影响。高尿酸血症男性起于青春期,女性多在更年期以后。特殊酶缺陷者例外,可起于婴儿期。男性儿童经睾酮治疗,血尿酸明显增高,而儿童或去势者及生殖期妇女从未发现有痛风患者。高尿酸血症可以是尿酸产生过多(75%),也可以是尿酸排泄过低(25%)。尿酸是嘌呤最终代谢产物。嘌呤存在于核酸中,参与DNA及蛋白质的合成。嘌呤来源于:内源性嘌呤合成增多,主要利用谷氨酸在肝内合成;内源性核酸代谢不断更新,最后分解为尿酸;外源性核酸分解,所有蛋白质均是嘌呤的来源。从病因上痛风可分为原发性和继发性两类。原发性痛风属先天性遗传性,而非继发于其它疾病或其它先天性疾病的一种次要临床表现;而继发性痛风或高尿酸血症是继发于其它疾病过程中的一种临床表现,也可以由于某些药物所致。25.2.1原发性痛风(1)尿酸清除过低 约占痛风患者的90%,其依据为总尿尿酸600mgd-1。尿酸清除明显低于正常人。实验证明,在痛风患者中肾脏尿酸清除/菊糖清除比值降低,要达到正常的清除比,则血中尿酸值应比正常人高119179molL-1,7580%痛风患者显示肾脏对尿酸清除有缺陷。其机理可能如下:肾小球滤过减少:在痛风病人的尿酸盐与蛋白质结合。结合部分的尿酸盐不能滤出肾小球;肾小管重吸收增加。重吸收可超过滤过的尿酸量。因此尿酸的重吸收可能是高尿酸血症的一个重要因素;肾小管分泌减少。此可能是无高尿尿酸痛风患者高尿酸血症的原因。某些有机酸如乳酸、-羟丁酸的分泌和尿酸在同一部位,当血中有机酸增高时,即对尿酸排泄具竞争性抑制作用。有人假设这类痛风患者存在有轻度的有机酸代谢障碍。(2)尿酸生成过多 主要依据为测定24h尿酸排量。在无嘌呤饮食及未服影响尿酸排泄的药物的情况下,尿尿酸600mgd-1视为正常;在普食时,尿尿酸1000mgd-1属过高。8001000mgd-1为正常高限。原发性痛风患者约有10%是由于尿酸产生过高。这些患者嘌呤合成加速,由于HGPRT缺乏,PRPP合成酶活性增高,或葡萄糖-6-磷酸酶缺乏。新近有人发现,ATP脱氨酶异常,可导致核苷酸分解代谢加速,增加尿酸产生,引起痛风。此外,在细胞培养下,发现腺嘌呤琥珀酸合成酶缺乏时,嘌呤代谢产物过高,嘌呤合成增加。这些观察提示在人类中可能有类似现象。HGPRT部分缺乏见于青春期或成年期,其主要临床表现是高尿酸血症和高尿酸尿,无明显精神神经损害。典型的HGPRT部分缺乏者有高尿酸尿,其范围介于1036mgd-1d-1正常儿童和成人的上限分别为18和10mgd-1d-1。因此尿中有尿酸结晶,多见肾结石,经常以肾结石作为初发症状而求医。由于高尿酸尿,可造成对抗利尿激素(ADH)的对抗而呈多尿。血尿酸介于417883molL-1。大多数患者有急性痛风关节炎史,多数有痛风石,少数有不典型的神经损害,智力减低。红细胞内HGPRT活性各家族间有别,约为正常的0.0130%。HGPRT部分缺乏引起的高尿酸血症机理有三。由于IMP或GMP的减少使嘌呤的合成增加,因为IMP和GMP是嘌呤合成重要的抑制物;其次是PRPP浓度增多、即合成基质增多;第三是减少次黄嘌呤的再利用,最后氧化成尿酸。遗传特点为X联性隐性遗传。女性为携带者,男性发病。杂合子女性可以有轻度生化改变,即血尿酸浓度较高,但无临床症状。某些闭经期后痛风,可能与HGPRT缺乏的杂合子有关。PRPP合成酶活性增加,使PRPP增加,因而嘌呤合成增加,所以有明显的高尿酸血症和高尿酸尿。临床表现为痛风,发病年龄2039岁。25.2.2继发性痛风(1)肾脏尿酸排泄减少:依据是24h尿尿酸600mgd-1。有些继发性痛风是由于肾脏尿酸排泄减少,当肾脏滤过率降低即伴有尿尿酸排泄减少。肾小球病变所致的高尿酸血症即与此有关。多囊肾、铅中毒可使肾小管分泌降低引起尿酸排泄减少。因肾功能衰竭引起高尿酸血症的痛风较少见。肾小管对尿酸重吸收减少,同样也可有高尿酸血症。利尿剂特别是噻嗪类利尿剂可使血尿酸增高,约占服药者的75%。在美国,高尿酸血症患者中20%是由于应用利尿剂。由于利尿剂排钠,血容量减少,因而使肾小管对尿酸钠的重吸收增加,使分泌减少。如补充血容量即可避免高尿酸血症。其它药物如阿斯匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇、烟酸等同样可致高尿酸血症,但机理尚未完全清楚。饮食中蛋白质含量过度:高尿酸血症及痛风患者在富有者多见。第二次世界大战期间,在

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