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肿瘤的化学治疗,中山医科大学肿瘤医院 内科 刘冬耕,.,化疗概述,肿瘤化疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,化疗概述,肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端 叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发 儿童白血病的暂时缓解 ALL,NHL和绒癌的治愈 实体瘤疗效的确立 辅助化疗概念的形成 综合治疗的概念在临床上广泛实践,化疗概述,全身性疾病白血病、淋巴瘤的主要治疗手段 已有转移播散的晚期病人的姑息治疗 清除亚临床微小转移病灶辅助治疗,化疗概述,单用化疗可能治愈的肿瘤：ALL, Burkitts 淋巴瘤, HD, 生殖细胞肿瘤等。 辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等 化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈等 晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，胰腺癌，恶黑等,肿瘤化学治疗的基本概念,肿瘤生物学概念 抗肿瘤药物的分类和作用机理 肿瘤化学治疗的临床目的 抗肿瘤药物的不良反应,肿瘤生物学概念细胞周期动力学,细胞周期：细胞分裂的全过程,常规分为4个期 MG1 S G2， G0 不同肿瘤的细胞周期时间不同 细胞周期时间不能反应整个肿瘤的生长状况,细胞增殖周期,G1 DNA合成前期 S DNA合成期 M G2 DNA合成后期 G2 M 有丝分裂期 G1 G0 G0 静止期 S,肿瘤生物学概念组织生长动力学,肿瘤的生长不是完全自主的，也不是持续不变的，它随肿瘤的体积大小变化并与血供和肿瘤细胞脱失有关，因而无论在空间和时间上都不是均一的。,肿瘤生物学概念组织生长动力学,非增殖群 增殖群,非克隆形成部分 生长部分 克隆形成部分(G0),肿瘤生物学概念组织生长动力学,增殖比率：肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占所有肿瘤细胞的百分数 增殖比率越高，化疗越敏感 有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分,肿瘤生物学概念组织生长动力学,倍增时间：肿瘤增大一倍所需要的时间（Gompertzian曲线） 肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长 治疗开始时，倍增时间越短，首次化疗效果越好,肿瘤生物学概念肿瘤细胞杀伤与剂量的关系,多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀伤呈线性关系 每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤 剂量上小的改变可能导致生存上的大的后果 临床上的完全缓解不等于治愈,肿瘤对药物的反应,无效 早期复发 晚期复发 体 1012 内 (1kg) 肿 109 临床检出水平 瘤 (1g) 细 106 长期缓解 胞 (1mg) 数 103 宿主免疫清除 目 (1ug) 1 诱导 巩固 维持 根治,肿瘤生物学概念肿瘤细胞的耐药机制,肿瘤细胞位于多数药物达不到的中枢或睾丸 假抗药现象：吸收不全、代谢或排泄过快、活性转化不能 肿瘤细胞遗传和生化方面的改变：自发变异 肿瘤细胞的多药耐药现象：细胞表面P-170糖蛋白表达 肿瘤细胞的异质性,抗肿瘤药物的分类,烷化剂 抗代谢类 抗肿瘤抗生素 植物碱类 杂类 激素类,抗肿瘤药物的分类及作用机制,抗肿瘤药物烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰） 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠；马利兰 三嗪类：氮烯咪胺 乙烯亚胺类：噻替派,抗肿瘤药物烷化剂,具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突变或致癌。 作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性 引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起不育症，致癌。,抗肿瘤药物抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙 胞苷类：阿糖胞苷，健择 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,抗肿瘤药物抗代谢类,和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质 主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。 对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素 蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期。 静脉给药，半衰期24-48小时，肝脏代谢，胆道排泄。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量 达到550/M2时，充血性心力衰竭发生率1-4%。 常用监测方法是心血池扫描或心脏B超 适应症；广谱抗肿瘤药物，用于白血病和 NHL、乳癌、SCLC等。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 博莱霉素可以引起肺纤维化 丝裂霉素引起严重骨髓抑制,抗肿瘤药物植物碱类,长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长春花碱 微管蛋白聚合抑制剂，使细胞分裂停止在中期。 静脉注射， 半衰期20-30小时，胆道排泄。 常见毒性：神经毒性和骨髓毒性， 适应症：ALL,睾丸肿瘤，NSCLC等,抗肿瘤药物植物碱类,鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 通过干扰拓扑异构酶II，使DNA断裂，有丝分裂停止在中期 多为静脉给药，口服吸收差异很大，40-50%由肾脏排出。 主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。 适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL,抗肿瘤药物植物碱类,紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔 紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。 药物代谢：静脉给药，半衰期7小时， 副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理 适应症：新型抗肿瘤药物，NSCLC，乳腺癌，卵巢癌,抗肿瘤药物植物碱类,喜树碱类：CPT-11，Topotecan 拓扑异构酶I 抑制剂DNA合成和复制 药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄， 药半衰期为30-75分钟 副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐 适应症： CPT-11-肠癌； Topotecan-卵巢癌,抗肿瘤药物杂类,铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂 作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与DNA交叉连接，干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物，G1期作用最强。 静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。,抗肿瘤药物植物碱类,铂类副作用：PDD剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻。 适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。,抗肿瘤药物激素类,雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通 芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑 促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林 孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮 雌激素类：雌激素,抗肿瘤药物的副作用和处理,骨髓抑制 消化道反应 心脏毒性 肝肾毒性 神经毒性 皮肤毛发,第二癌 不育 生长发育障碍或迟缓,联合化疗的原则,药物的作用的机理不同 药物作用的周期、时相不同 药物的不良反应尽量不要叠加 最重要的是要应用的联合化疗方案经过严格的临床试验证明其有效性,化学治疗目的根治性化疗,根治性化疗（Curative Chemotherapy） 辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy） 新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy） 姑息性化疗（Palliative Chemotherapy） 研究性化疗（Investigative Chemotherapy）,根治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准化疗方案 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔,辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。 术后尽早开始化疗 应用标准方案 乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗 增加手术切除率，减少手