激素在风湿病中得应用课件

激素在风湿病中的应用 中国医科大学附属第一医院 风湿免疫科 肖卫国,对近代医疗产生重大影响的三大药物 阿司匹林 青霉素 肾上腺皮质激素,到目前为止，肾上腺皮质激素作为最强的抗炎作用药是其他药物不可比拟的。肾上腺皮质激素应用于临床已有半个多世纪，合成的肾上腺皮质激素可的松最初用于治疗类风湿关节炎，产生了引人注目的效果。以后在很多领域被广泛使用。,肾上腺皮质激素的结构,束状带：糖皮质激素/氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,肾上腺皮质的结构及分泌,肾上腺皮质激素的作用机制,GCs的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。,1 生理作用 生理情况下，肾上腺皮质分泌生理性的糖皮质激素可的松，与靶细胞上的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，作为下丘脑垂体肾上腺轴的效应分子而发挥作用。在人类GR存在于所有有核细胞内，所以，目前认为GR是糖皮质激素发挥作用不可缺少的和必要的分子。,2 GR 糖皮质激素属脂溶性低分子化合物，通过细胞膜后在细胞内与其受体结合，再进入细胞核与靶基因结合，故这些受体被认为是转录因子型受体，具有以下共同特征：,受体活性受配体制约； 受体具有域结构； 对特定的DNA序列有结合活性； 有转录调节活性； 信号的输入和输出由一个分子承担。,GR研究的最新进展 1 细胞内GR（iGR）：目前发现有4种 GR、 GR、GR和GR 2 细胞膜GR（mGR）：存在于细胞膜上,GR几乎存在于所有组织和细胞的胞质，其活性依赖于配体的存在，在胞质与GC结合后进入细胞核，与DNA靶基因序列结合，调节靶基因转录； GR存在于细胞核内，不依赖于配体，生理状态下可在炎性细胞中测到mRNA，但不能检测到蛋白的表达。,mGR在各组织的密度高低不清，其表达与细胞周期有关，在S期至G2/M期 mGR的密度最高。 mGR与GC的结合位点只有一个，亲和力较低。不同种类激素与mGR的结合力不同。,GC在治疗风湿病中具有潜在和强有 力的抗炎和免疫调节作用，通过以下机 制介导。 iGR介导：a 经典的基因组效应 b 快速非基因组效应 mGR介导：a 非基因组效应（经典和非经典） b 非特异的非基因组效应,GC的敏感性 受GR和GR的相对水平影响 GR水平高时引起GC抵抗 GC不敏感者GR密度及GR与GC的 亲和力降低 GC耐药者表达GR的细胞数增多,GC抵抗可能源自GR表达的减弱，GR表达的增强； GR可能是一种潜在的内源性GC效应的拮抗因子； GR表达增加可能是GC耐药的一个关键机制。,理论上，当GC用量达到一定水平（相当pred 250mg）时，体内GR即饱和，继续增加GC量也无效应。 临床上超大剂量GC冲击对某些严重疾病有显著疗效。,经典基因组效应 （ GR介导 ）,非基因组效应,经典 （mGR介导）,非经典 （物理化学反应介导）,超大剂量GC,显 著 疗 效,转抑制类受体 转激活类受体 抗炎作用 抑制细胞趋化 体液免疫 脂皮质激素增加 （包括抑制TNF-及cox-2的产生） 核转录因子抑制因子增加 骨质疏松 血糖异常 副作用 HPA轴的抑制 皮肤萎缩 生长延缓,糖皮质激素受体的功能分类,选择性糖皮质激素受体激动剂（ZK16348） 主要与转抑制类受体结合，副作用小,3 激素的作用机制,GR与糖皮质激素结合后，在细胞浆中解离出hsp90，形成同型二聚体进入细胞核，在核内GR与靶DNA序列结合，或与其他转录共作用因子相互作用而控制靶基因的表达。,a GR的转录调节机制,抑制Th1细胞产生IL-2；通过抑制IFN-的产生，阻碍杀伤性T细胞的功能； 抑制IL-4及TGF-的产生。 抑制B细胞的抗体产生，血清IgG水平降低； 低浓度激素抑制巨噬细胞分泌IL-1，TNF-，IL-6，抑制其吞噬作用和杀菌作用；降低巨噬 细胞对细胞因子的反应性，从而抑制迟发型超敏反应； 抑制中性粒细胞与血管内皮细胞的接触及向病灶部位的浸润；抑制嗜酸细胞、肥大细胞的组织浸润，抑制嗜碱细胞释放组织胺；,b 免疫抑制作用，抗炎作用,抑制血管内皮细胞表面粘附分子的表达 E-selectin ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）,c 影响细胞粘附,d影响花生四烯酸的代谢,PG：前列腺素 TX：血栓素 LT：白三烯,激素,花,生,四,烯,酸,花,四,生,烯,烯,四,花,花,烯,酸,酸,生,游离释放,肾上腺皮质激素的种类,皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,常用糖皮质激素药理学特性比较,氢化可的松,强的松,强的松龙,甲强龙,去炎松,地塞米松,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,540,皮质激素的蛋白结合作用比较,GCS 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100,*Data from PNU file,生物半衰期(小时) 8-12 12-36 12-36 12-36 24-48 36-54 36-54,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,血浆半衰期(分钟) 90 60 200 180 300 100-300 100-300,Data from PNU file,药代动力学半衰期比较,常用糖皮质激素药代学特性比较,相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度 (mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 5 倍他米松 0.5 3.25 50 地塞米松 0.75 2.75 50,*Data from Pharmacia&Upjohn file,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素甲泼尼龙,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,使用注意事项,基于药理学的特点及药物间的相互作用选择使用方法。 药理学特点： 钠水潴留 地塞米松，倍他米松等作用小； 糖耐量异常 地塞米松，倍他米松等易出现； 食欲亢进 地塞米松强，而去炎松较弱；,药物相互作用： 1 增强非甾体抗炎药的药理作用； 2 减弱口服降糖药、抗凝药的作用； 3 增加排钾利尿药的作用。,通常，等价的激素无论哪一种治疗SLE等的疗效没有大的差别。地塞米松、倍他米松的生物学半衰期长，长期抑制下丘脑垂体肾上腺轴功能，撤药困难，已使用的患者最好以等量的强的松或强的松龙替换。,初次使用剂量、投药方法要根据疾病的状态、对激素的反应、副作用危险因子等来决定。 激素治疗不是根治疗法，因此，原则上投与量应是出现副作用最小而能发挥最大的或期待的治疗效果的最低必需量。,给药间隔依病情而不同，如狼疮肾炎，每日量早晨顿服与分次服用效果差不多，但急性期重症提倡分23次服用。,以强的松或强的松龙为例，正常情况下，机体血中可的松的变化节律是早晨高，傍晚低，所以通常早晨一次早饭后顿服。一日40mg或60mg较多量时，往往分2次或3次服用，比一次顿服效果好，但容易出现副作用。,减量方法 确认病情已改善，疾病无活动后开始减量，减量速度因疾病、病情不同而有差异。一般12周减10%。,减量方法举例,1一日口服强的松60mg的病人，每12周减10mg，减至一日40mg时，改为每周减5mg，减至一日20mg时，以后减量要慎重，改为每2周减5mg，减至一日10mg时更要放慢减量速度，每月减量1mg。,2一日量分23次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿服。如一次20mg，早晚两次口服的病例，先改成早晨一次40mg顿服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑垂体肾上腺轴影响小，容易进入减量状态。,3隔日减量：如一日40mg早晨一次顿服的病人，减量时可采用40mg，30mg隔日服法，进一步减量变为40mg，20mg隔日服用，只减隔日剂量，按照40mg，10mg隔日，40mg，0mg隔日的方法，自然过渡到隔日投药法，再考虑进一步减量。,隔日投药法对SLE，PM/DM等结缔组织病是行之有效的方法，但对RA的患者不一定适用。,强的松（龙）2030mg/d投药约1周，便可对下丘脑垂体肾上腺轴产生抑制，但实际临床上，投药时间在2周以内，尽管给予大量激素，也可一次停药。,小量激素与大量激素,人类每天由肾上腺产生的可的松量为1030mg，换算为强的松的量相当于2.5mg7.5mg。 通常小剂量激素是指按强的松（龙）计算，一日量在10mg以下，一日2040mg为中等剂量，4060mg为大剂量。,一般认为，每公斤体重超过1mg的投药量没有意义。体重60kg的人一日量不超过60mg，与一日80mg比较没有差别。但也有例外，如狼疮脑病时，每日量可在100mg以上。,小量激素（强的松10mg以下）的副作用,容易发生 眼 白内障，青光眼 内分泌 糖尿病，月经不调 皮肤 痤疮，多毛，皮下出血，满月脸 可能发生 肌肉骨骼 骨质疏松，肌力下降 内分泌 肾上腺萎缩 神经 失眠，焦虑烦躁 很少发生 肌肉骨骼 骨坏死， 胃肠道 消化道溃疡，胰腺炎 心血管系统 高血压，血脂异常 神经 精神症状 皮肤 伤口愈合不好 其他 易感染,注：个体差异较大,长期应用GS最关注的问题,EULAR组织了140 患者及 110 风湿病专家分别对长期应用GS最关注的问题进行了调查。以下三者是患者及风湿病专家对长期应用GCs最关心的前3位不良事件： 1、骨质疏松 2、糖尿病 3、心血管并发证,ARD 2010 Jun;69(6):1015-21.,尽管GCs众所周知的副作用，它仍然是风湿病临床最常用的抗炎药物及免疫抑制剂。特别是近期在RA的治疗中也提出低剂量GCs可以更好改善RA病情。 如何在风湿性疾病的治疗中将GCs的效益与风险比最大化更一直是最令人关注的问题。 EULAR 为了回答如何更好地应用GCs，就10个主题进行了循证医学的调查。,在风湿性疾病中应用GCs的几个关注问题,当GCs需长期应用并且每日用量7.5mg，且超过3个月时，如何补充钙剂、维生素D及二磷酸盐? 当GCs应用超过1个月，需外科手术时，如何使用适当的GCs做围手术期的处理，以避免可能出现的肾上腺皮质低功？ GCs与非甾体抗炎药同时应用时，如何避免胃肠道不良事件的发生？ 妊娠期低剂量GCs是否仍产生危害？ 儿童应用GCs如何避免对生长的影响？,关节腔注射用激素：,使用剂型 氟羟强的松龙混悬剂 甲基强的松龙醋酸酯混悬剂,注射量的4050%分布到全身，注射一个关节，对其他关节的炎症也有效。多个关节炎时肌注可收到整体效果。,氟羟强的松龙(去炎松)混悬剂作用最强，持续时间长，效果可持续1个月，但副作用也强。 水溶性制剂如强的松龙，地塞米松等，注射关节腔后迅速扩散至血中，局部效果不大，一般不适合关节腔注射。,激素冲击疗法,超大量激素是指甲基强的松龙每日500mg或1000mg连续3天静脉点滴给药方法。,超大剂量激素冲击,具体用法: NS(GS)250ml+MP 0.5-1.0g iv drip 1-2 h以上 滴完,连用 3天,后用强的松1mg/kg.d口服,根据病情,5-7天可用MP冲击. 中华医学会风湿病分会(SLE诊治指南，2003),甲强龙可用于冲击治疗的理由,激素受体结合速率高于其它激素类510倍 起效时间快于各类激素药物约1.52倍 HPA抑制作用弱 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 生物半衰期短，无药物蓄积 无盐皮质激素作用，安全性好,副作用： 心律失常，休克 原因： 静注速度过快 年龄大也是危险因子之一。,应用甲泼尼龙注意事项 (1)静脉滴注至少1小时以上,否则易引起心衰,心脏骤停。 (2)如病人有明显水肿,可先予速尿静脉推注，后用甲泼尼龙。 （3)如病人有肾衰,先血透治疗,后用甲泼尼龙。,甲强龙冲击疗法的临床应用,风湿性疾病 系统性红斑狼疮(SLE) 类风湿性关节炎(RA) 结节性多动脉炎(PAN) 幼年型类风湿性关节炎（JRA） 多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM） 非风湿性疾病 哮喘急性发作 败血症休克 肾移植 急进性肾小球肾炎 Goodpasture综合征 多发性硬化,激素使用的适应证、病情及用药方针,适应证 1 首选激素治疗的CTD有 SLE 成人Still病 PM/DM 风湿性多肌痛（PMR） 大动脉炎 复发性多软骨炎,2 主要用激素治疗的CTD有： 硬皮病 血管炎（如：WG、PAN等） 混合性结缔组织病（MCTD）,3 可用激素治疗的CTD有 RA AS BD SS合并脏器受累 纤维肌痛综合征（FS）,启始剂量 （mg/d） 足量疗程 停药时间 SLE 严重程度 中位数 范围 中位数 中位数 重症 60(p.o) 40-100 14天 18周(11) 1000(IV) 40-1000 3天 - 中等 35(p.o) 15-75 7天 15周(6-7) 轻症 10(p.o) 0-30 - - Arthritis Rheum 2004，503427,SLE激素的应用,该研究对韩国1010名SLE患者进行了11年的追踪调查。59 名患者在该期间死亡。其中37.3%死于感染，22.0%为 SLE相关死亡。 死亡的危险因素包括： 1、SLE所致的不可逆损伤； 2、糖皮质激素累计剂量； 3、死亡前一个月糖皮质激素用量； 4、曾经静脉应用甲泼