药物性肝炎.ppt

药物性肝损伤的分类 （国际共识会议意见，1990）,肝损伤：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2ULN,肝细胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5,胆汁淤积性：ALP2ULN；ALT/ALP2,混合性：ALT和ALP均2ULN；2ALT/ALP5,抗病毒:HBV-DNA(+)均应使用。不主张使用干扰素。 尽量使用快速起效的口服核苷类药物如恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定。 最好在抗结核治疗前1-2个月使用。 根据肝功能（胆红素、PTA、白蛋白、转氨酶）、HBV-DNA、肺结核情况制定方案 护肝,抗病毒,抗结核. 监测肝功能：每两周一次，ALT80U/L建议每周查一次。 凝血功能,HBV-DNA定量 HBeAg(+)的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率58.9。 HBeAb(+)的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率50.0。 两者比较P0.05。 HBeAg(+)及HBeAb(+) 抗痨治疗肝损害无差异 会诊记录： HBV-DNA阳性行抗结核:肝脏受损率高HBV-DNA103 cop/L的乙肝患者抗结核肝功能受损率高达81.8 % 。以上各组之间比较P0.01。 单纯肺结核抗痨治疗肝脏受损率5.1。 肺结核并乙肝抗痨治疗肝脏受损率49.0。 两者比较P0.01。并乙肝抗痨治疗的肝损害,高于单纯肺结核,我院收治药物性肝炎情况,1995年至2003年共收治81例。 HBsAg阳性者占48%。 重型肝炎中HBsAg阳性者占64%。 HBsAg阳性组与阴性组比较PTA有统计学差异。 用药前肝功基本正常。 大多数是抗结核及化疗药,肺结核合并乙型肝炎治：密切监测肝功能。 尽早抗病毒治疗。 积极护肝治疗。 适当调整抗结核治疗方案。 乙肝增加药物肝损害机理：肝脏基础功能下降，解毒功能下降，增加抗痨药物的肝毒性。 部分化疗药由于抑制免疫可诱发病毒大量复制。,护肝治疗,肝功异常时使用 多烯磷脂胆碱 甘草酸制剂（有效率76.7%，其他护肝药46.7%） 还原型谷胱甘肽,抗结核药物选择:在保证抗结核疗效的情况下选用肝损害小药物。 抗病毒及护肝情况下仍出现肝损害时及时调整方案或停止治疗。 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗痨药在出现反复肝功异常时可适当调整。 氨基糖甙类药物、乙胺丁醇、链霉素及氧氟沙星可以考虑使用。 可用利福喷丁替代利福平，乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，力克肺疾替代异烟肼。 对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物,如INH、EMB 及SM ，不必冒险再发生肝损害。 对中度结核病可选用不含RFP 的药物治疗。因为RFP 毒性较大，相对禁忌证较多，RFP 与INH 联用可明显增强肝毒性，另外尽量避免用吡嗪酰胺。 对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗，因为它比利福平的毒性低，用药次数少。,伴肝损害特殊情况下的抗结核： 对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或结核性心包炎者，可选用乙胺丁醇(EM 、链霉素( SM) 及氧氟沙星(OFX) 治疗。 对结核性脑膜炎可鞘内注射INH (或阿米卡星) 及地塞米松。 抗结核药的停药：（1）AL T 2 ULN 而 3 ULN ,有肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等) 应停药。 （2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。 （3）AL T 3 ULN、AL P 1. 5 ULN 及TB 2 ULN 时停药。 明显的肝损害因素及严重肝损害者,可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾(或力克肺疾) 及奥格门汀。 减少药物剂量 取按体重计算的治疗量低限或间歇用药。,病例1 梁，男，27岁，因“反复疲乏4月，再发并纳差、恶心2周”收入院。有HBsAg(+)史2年。 入院后查肝功：ALT309U/L，AST689U/L。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(+)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA7.62106 。胸片：右上肺及右下肺侵润性肺结核。 诊断：1.慢乙肝（中度），2.肺结核。 入院后给予拉米夫定0.1 qd抗病毒及甘利欣等护肝治疗，1月后复查肝功： ALT33U/L，AST30U/L，HBV-DNA1.0103 。 第2个月到胸科医院治疗肺结核，同时继续服用拉米夫定，期间复查肝功： ALT30-47U/L，AST29-42U/L， 多次查HBV-DNA1.0103 。顺利完成抗肺结核治疗。,例2 郑，男，42岁，因“抗结核治疗4月后疲乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”收入院。5年发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异常。 入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。 诊断：1.慢重肝（乙型）2.药物性肝炎，3.肺结核。 入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗。 同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗。,2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。 1月后查HBV-DNA5.73103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。 3月后查肝功：TB22.3umol/L，DB11.0umol/L，ALB39g/L，ALT43U/L，AST33U/L。PTA82.8%。 半年后再行抗结核治疗，过程顺利，肝功一直正常。,药物性肝病临床分类,Hys 定律,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%50%。 其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常 美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律),Hyman Zimmerman 1917-1999,900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤 草药同样可以导致严重的药物性肝损伤,引起肝损伤的药物分类,抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%,药物名称 发生频率 主要病变 毒性机制 潜伏期 对乙酰氨基酚 剂量相关 坏死 直接毒作用 13天 阿司匹林 剂量相关 坏死（局灶） 直接毒作用 数周 双氯芬酸 少见 坏死 免疫易感性 数周数月 布洛芬 罕见 坏死 免疫易感性 15周 萘普生 罕见 坏死 ？ 15周,镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性,对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；,抗肿瘤药物肝毒性VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞,达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， 肿瘤中心:因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位 利妥昔单抗对HBV的影响. 引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活、壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.,沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型,肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合型(9.39%)；不确定型(12.15%)。 中草药导致的胆汁淤积高达83.3% 中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛皮癣等疾病。,收住我科肝损药物（31例）,解热镇痛药10例（肝衰1例） 中药13例（骨科6例，何首乌2例） 降脂药3例 避孕药2例 减肥药1例 降压药1例 他巴唑1例,土三七,本草纲目：近有一种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。,三七,三七,HVOD CT表现,CT对HVOD诊断有重要意义 平扫：肝大、密度降低，严重者呈“地图状”并有中大量腹水 增强动脉期：肝动脉呈代偿改变，血管增粗、扭曲，肝脏可有轻度的不均匀强化 门静脉期：见地图状”改变：肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉门静脉周围“晕征”或“轨道征” 延迟期：肝内仍可有斑片、“地图状”的低密度区存在,22,病理组织学,部分中央静脉阻塞,原位辅助性活体右半肝移植 救治急性肝功能衰竭患者一例,受体 性别：男性 年龄：54岁 身高：172cm 体重：68kg 诊断：急性药物性 肝功能衰竭 （PT1分钟不凝， 肝性脑病IV级）,供体 关系：兄妹 性别：女性 身高：168cm 体重：59kg,1993年Danan的量化评分表,2006年中国(诊断标准),与DILI发病规律相一致 的潜伏期,停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程,再次用药反应阳性,排除其它病因或疾病 所致的肝损伤,初次用药：590天(特异质反应 和慢代谢药物除外),停药后：HC 15天， CS/MIXED 30天,符合以上诊断标准的，或前3项中有2项符合，加上第项， 均可确诊为药物性肝损伤。,HC:8天内下降50(高度提示) 30天内下降50(提示),CS/MIXED:180天内下降50 (提示),2006年中国(排除标准),。,有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据,不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期,停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复,如果具备第项，且具备两项中的任何1项， 则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。,用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC15天， CS/MIXED30天,HC:30天内下降50%； CS/MIXED:180天内下降 50%。,用药与肝损伤之间存在合 理的时序关系，但同时存 在可能导致肝损伤的其它 病因或疾病状态,用药与发生肝损伤的时序 关系评价没有达到相关性 评价的提示水平，但也没 有导致肝损伤的其它病因 或疾病的证据,2006年中国(疑似病例处理),药物性肝损伤关联性评价结果,许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442,机制,药物肝毒性监测:对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清生化指标的动态变化(4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12周，直至恢复正常)； 如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。 用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰竭，立即停药，密切监测病情变化。 治疗:缺乏特异的治疗措施。 轻者在停药后或对症处理后可很快好转，重者住院。 临床表现和（或）出现中毒症，监护病情，采取措施： （1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物 。 （