课件：常见细菌感染的药物治疗.ppt

抗菌药物基础知识,2,根据革兰染色可分为G+，G- 球菌大多为G+， G-少，（2种，脑膜炎双球菌、淋球菌） 杆菌多为G-，G+少，（4种，破伤风杆菌，炭疽杆菌，白喉杆菌，产气荚膜杆菌）,3,1、抗菌药物：能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物,抗生素：某些微生物所产生的具有抑制或 杀灭其他微生物作用的代谢产物,人工合成抗菌药,一、基本概念,4,机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系,抗菌作用,耐药性,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病 作用,5,2、抗菌谱：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,6,3、抗菌活性：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。,7,最低抑菌浓度（MIC） 能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度(MBC) 能够杀灭培养基内细菌最低药物浓度,评价指标,8,4、化疗指数 动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI = LD50 / ED50。 意义： 是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全,9,化学治疗,概念： 对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,化学治疗过程中的药物成为化疗药物,10,5、抗菌后效应 指抗生素发挥作用后，血药浓度下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,11,二、抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,12,抗菌药作用机制,抑制细菌细胞壁合成,增加胞浆膜的通透性,影响胞浆内生命 物质 的合成,核酸,蛋白质,抗叶酸代谢,抑制核酸合成,13,1、抑制细菌细胞壁合成,细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成,14,抑制细菌细胞壁的合成,青霉素类、头孢菌素类抑制细胞壁粘肽交叉连结细胞壁缺损水分内渗细菌膨胀变形细菌破裂、溶解。,15,2.增加细胞膜通透性,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能 影响通透性的主要有多粘霉素类和多烯类抗真菌药 细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡,16,某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。 氨基苷类 蛋白质合成全程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,17, 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ) 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 利福平（-） DNA依赖的RNA多聚酶,4. 影响叶酸及核酸代谢,18,抑制细胞壁合成 内酰胺类,抑制DNA合成 喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性 多粘菌素类 两性霉素B 制霉菌素,干扰叶酸代谢 TMP 磺胺类,抑制30s亚基 四环素类 氨基糖苷类,抑制50s亚基 氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类,影响RNA合成 （利福霉素类）,19,练习题,1、化疗指数可用下列哪个比例关系来衡量？ A.ED95/LD5 B.ED5/LD95 C.ED50/LD50 D.LD95/ED5 E.LD5/ED95,20,2、抑制细菌的转肽酶，阻止粘肽交叉联接的药物是： A.四环素 B.环丝氨酸 C.万古霉素 D.青霉素 E.杆菌肽,21,3、通过影响胞浆膜通透性发挥抗菌作用的抗菌药可除外： A 多黏菌素E B 两性霉素B C 万古霉素 D 多黏菌素B E 制霉菌素,22,4、抗菌药物作用机制不包括 A、抑制细菌细胞壁合成 B、抑制细胞膜功能 C、抑制或干扰蛋白质合成 D、影响核酸代谢 E、抑制受体介导的信息传递,23,5、抗菌后效应？ 抗菌药物的作用机制有哪些？,24,人工合成抗菌药,山东协和学院 医学院 董伟,25,26,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物,26,27,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,27,28,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星,28,29,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感,29,30,2、机制： 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。,30,,Company Logo,31,32,临床应用,敏感菌感染：几乎所有感染性疾病 1、泌尿道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （耐药肺炎球菌、支原体）肺部及支 气管感染,32,33,4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,33,34,不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内 不适（发生率35%） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%）， 可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致,34,35,3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童 大剂量应用可致关节痛、关节水肿。孕 妇、哺乳期避免用。,35,36,常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,36,37,环丙沙星,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有 效，伤寒及TB杆菌有效 应用：对其他抗菌药耐药的革兰阴性杆菌所致胃 肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感 染，第二线治疗伤寒及抗TB药,37,38,氧氟沙星（氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍， 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,38,39,左氧氟沙星（可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（旋体）的2倍 3、不良反应少,39,40,磺 胺 类 药 物,40,41,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,41,42,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d,42,43,2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）,43,44,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌（SD）、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：病毒；立克次体、螺旋体、支原体,44,45,作用原理 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成,45,46,46,47,解释（根据作用原理）,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力低5000-15000倍,47,48,临 床 应 用,1、流脑 首选SD 2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,48,49,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （2） 眼部感染 SA,49,50,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以SD 多见 （1）多饮水：大于1.5l/d 尿量、 药浓 （2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应：皮疹(固定型药疹）、药热等 注意用药史,50,51,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力,51,52,甲氧苄啶,特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺 合用协同增效：复方新诺明 （SMZ+TMP）,52,53,3、应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道 （4）伤寒,53,54,4、不良反应： （1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,54,55,硝基呋喃类 （抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）,呋喃妥因尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌 痢、溃疡病 呋喃西林内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中 耳炎、鼻炎,55,56,硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：1、厌氧菌感染 2、滴虫病（灭滴灵） 3、阿米巴病 4、对HP感染的溃疡及四环素导致的假膜性肠炎有特效。,56,57,1、氟喹诺酮类的共同特性及应用注意事项。 2、为何SMZ和TMP联合应用？ 3、磺胺药的不良反应有哪些？,57,-内酰胺类抗生素,医学院药理学教研室 董伟,58,患者，男，19岁，因左肩下方红肿疼痛4天就诊。体检见左肩三角肌处有一疖肿，局部发红，触痛明显。诊断为左肩下疖肿。 患者无青霉素过敏史。给予青霉素160万单位肌注，每日两次。在护士给患者做青霉素皮试结果阴性后，肌注青霉素160万单位。之后不到30秒钟，病人出现头昏、“心里难受”，随即病人处于昏迷状态，面色苍白，手脚冰凉，脉搏消失，血压测不到。,59,思考： 1、该病人为何出现上述症状？ 2、目前该病人该如何处理？ 3、皮试（-）后，为何出现青霉素过敏性休克？ 4、怎样预防青霉素过敏性休克的发生？,60,系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,-内酰胺类抗生素,61,半合成青霉素 阿莫西林,天然青霉素 青霉素G,【分类】,青霉素类抗生素,62,-内酰胺类抗生素的共性,1、化学结构相似 化学结构中均具有-内酰胺环,63,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,64,3. 抗菌机理相同,青霉素对人毒性大不大？,对繁殖期、静止期细菌哪一种更有效,对G+？G-？作用强,65,66,（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）细胞膜通透性改变 （五）自溶酶缺少,4 . 细菌产生耐药性的机制相同,67,亚历山大弗莱明,68,天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素，常用钠盐及钾盐 【性质】水溶液不稳定 （1）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 （2）水溶液易失效并产生致敏物， 故用前配制,69,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌； t1/2=0.5h1h 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素,70,【抗菌谱】 青霉素对敏感菌有强大的杀菌作用； 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等 2、G+杆菌： 3、G-球菌： 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌,白喉、破伤风、炭疽、产气夹膜杆菌,脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌,71,用于敏感菌所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等 草绿色链球菌引起的心内膜炎；,【临床应用】,72,2、G-球菌脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素 4、钩端螺旋体病、梅毒、回归热,73,【不良反应】,1、,74,（1）询问过敏史；,（2）皮试；,（3）药物新鲜配制；,（4）避免饥饿时注射；,（5）作好抢救准备备好肾上腺素,（6）用药后观察30分钟,75,皮 试 注 意 事 项：,1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素,76,停药,皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg,建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1受体阻断药,其他对症治疗：人工呼吸、吸氧、气管切开,77,赫氏反应 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,78,半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （五）抗G-菌青霉素,79,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V、 非奈西林 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,80,2. 耐酶青霉素类 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 主要用于耐药金葡菌感染,81,3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林、阿莫西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。,82,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、磺苄西林、哌拉西林等。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,83,5、主要作用于G-菌的青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点： 1. 对G-菌作用强，对绿脓杆菌无效 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染等,84,小 结,天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,85,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,86,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,坐林拉定安便,服刑梦多可罗,比吾痞罗,他的曲颂赛吾派头,87,2019/4/8,88,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 + + -内酰胺酶 铜绿假单胞菌 稳定性差 敏感菌感染 及厌氧菌无效 第二代 + + -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 + + 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 + + 更稳定 同上 无毒,大,88,【不良反应】 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素 有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素等,89,3、双硫仑样反应：是由于应用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。,90,病例,91,非典型-内酰胺类抗生素,药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,92,（一）头霉素类 头孢西丁 头孢美唑,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对铜绿假单孢菌无效。相当于二代头孢菌素。 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。,93,（二）碳青霉烯类 亚胺培南,1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、耐酶，对-内酰胺酶高度稳定且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁1:1合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的严重感染,94,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,95,（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染,96,-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,97,小 结,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 青霉素类、头孢菌素类 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： -内酰胺环 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,98,4、细菌最常见的耐药机制： 产生水解酶：-内酰胺酶 5、天然青霉素为窄谱繁殖期杀菌剂,99,6、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 7、青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物：肾上腺素,100,8、青霉素过敏反应的防治措施 9、各代头孢菌素类发展的基本规律 10、亚胺培南需与何药合用？西司他丁,101,医学院 董伟,大环内酯类、林可霉素 类抗生素,102,（16元环）,大 环 内 酯 类 抗 生 素,第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元环）,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素,（14元环）,（15元环） （16元环）,103,红霉素,（一）体内过程,1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，,分布：较广，可透过胎盘，但不易透过血脑屏障 ，胆汁中浓度最高,3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄,104,（二）抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,相似,略广,105,抗菌机理,与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶,蛋白合成,106,（三）临床应用 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗,107,（四）不良反应 1. 直接刺激反应：口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害： 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常,108,第二代大环内酯类,克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）,109,特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 3. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 4. 不良反应较少,110,1. 抗菌谱：与红霉素相似，较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 无效： G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白质的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用,二、林 可 霉 素 类 抗 生 素 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）,111,3.主要特点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应、伪膜性肠炎,112,三、多 肽 类 抗 生 素,万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin） 特点： 1. 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 2. 抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 3. 抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂,113,4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致 严重感染（其他药物无效或 过敏时） 5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用 替考拉宁,114,小结,1. 红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广 “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3. 红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成 4. 红霉素首选用于：军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者 5. 红霉素主要不良反应：胃肠道反应,115,6. 林可霉素类主要作用于G+菌对 G-杆菌无效 7. 林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同 8. 林可霉素类主要特点：骨组织浓度高 9. 林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎,116,10. 万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效 11. 万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成 12. 万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用,117,氨基糖苷类、 多粘菌素类抗生素,118,Selman A. Waksman,119,120,120,121,氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,六 个 相 似,121,122,123,（二）体内过程相似 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 和肠道消毒； 2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,123,124,（三）抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米 卡星 4、厌氧菌：无效,G+球菌,124,125,（四）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1. 起始阶段：与30S亚基结合，抑制70S亚基始 动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲 ， mRNA错译，合成无功能的蛋白质 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。,125,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,126,127,（五）细菌的耐药机制相似 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰 转移酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,127,128,耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸等合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,（六）主要不良反应相似,128,129,2、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢 菌素、万古霉素、多粘菌素等；,129,3. 肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治： 避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,130,aminoglycosides,131,132,4、变态反应（以链霉素多见） 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,132,合理应用,133,链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 3. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,134,135,136,庆大霉素临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2、临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,136,137,卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效； 2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药； 3. 临床少用，可作为二线抗结核药,137,138,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,138,奈替米星,对钝化酶稳定 耳、肾毒性最小,139,一名二岁患儿，因发热及频繁腹泻在乡村卫生所诊治。 处方：庆大霉素注射液 120mg 5%碳酸氢钠注射液 40ml 5%葡萄糖注射液 150ml 静滴 1次/日，3日 用药后第二天患儿仍发高热，腹泻。第三日患儿尿液呈酱油色并尿量减少。尿常规检查：尿蛋白（+）、红细胞（+） 讨论： 治疗方案有何问题？本病例提示了什么？,140,141,多粘菌素 B、多粘菌素E,1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性,141,142,小 结（一）,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2、氨基糖苷类抗菌谱 3 、氨基糖苷类抗菌机理：抑制蛋白质的合成 4 、氨基糖苷类不良反应（四个） 5 、肌毒性的抢救措施：新斯的明 + 钙剂 6 、过敏性休克的抢救措施：葡萄糖酸钙 + 肾上腺素 7、兔热病、鼠疫首选：链霉素,142,143,8 、一般G-杆菌感染首选：庆大霉素 9 、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选：阿米卡星 10 、抗菌谱最广的氨基糖苷类：阿米卡星 11 、毒性最小的氨基糖苷类：奈替米星 12 、毒性最大的氨基糖苷类：新 霉 素,143,144,13. 多粘菌素类仅对 G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂 14. 多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 15. 多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性,144,四环素类及氯霉素类抗生素,145,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）,146,天然 : 四环素 土霉素 金霉素,半合成 : 多西环素（强力霉素） 米诺环素 美他环素,四环素类,147,药动学,吸收：,口服易吸收，但易受食物等因素的影响 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收,分布：均匀 易沉积在骨和牙齿组织， 脑脊液浓度低,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,148,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素 美他 四 土,149,2. 抗菌机制,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻