课件：第十三章抗感染药物.ppt

第十三章 抗感染药物,2019,1,-,要点,掌握抗菌药的常用术语、抗菌药物作用机制及细菌耐药性产生机制，熟悉抗菌药合理使用原则。,2019,2,-,第一节 抗感染药物,感染性疾病：指由各种病原体侵入机体引起的炎症性病患。 感染性疾病的特点：1、以往单纯细菌感染或单一致病菌感染向协同感染或复合感染方向发展。2、抗菌药物的不合理应用，使得细菌对抗菌药物耐药的情况愈发严重3、抗生素后遗效应引发菌株变异、种群变迁；4、一些原来控制的很好的疾病死灰复燃如结核,2019,3,-,一、抗感染药物概况,抗感染药物：用于治疗各种病原体所致感染的药物包括：抗菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物。 抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用，用于治疗和预防细菌性感染的药物。 抗生素 某些微生物产生的、具有抑制或杀灭其他微生物的化学物质。而由人工合成的药物则称为合成抗菌药物。,2019,4,-,（一）抗菌药物的分类 药物的化学结构进行分类 1、 -内酰胺类：主要包括青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类 2、氨基糖苷类 3、四环素类 4、大环内酯类 5、喹诺酮类 6、磺胺类 7、抗结核分枝杆菌类 8、其他：万古霉素、林可霉素等,2019,5,-,1.抑制细菌细胞壁合成 2.损伤细胞膜 3.影响蛋白合成 4.抑制叶酸代谢 5.抑制核酸功能 6.与靶位蛋白结合,（二）抗菌药的作用机制,2019,6,-,1.抑制细菌细胞壁合成,青霉素、头孢菌素、万古霉素通过干扰细胞壁的基础成分-粘肽的合成，使新生细胞壁缺损，细菌死亡,2019,7,-,2.损伤细胞膜,多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合 胞浆膜通透性增高，营养成分外漏，细菌死亡,2019,8,-,3.抑制蛋白质合成 细菌核蛋白体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成 1.影响全过程 氨基糖苷类 2.与30S亚基结合 四环素类 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类,2019,9,-,4. 抑制核酸合成 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成,2019,10,-,磺胺类,二氢叶酸合成酶,二氢 叶酸,四氢 叶酸,合成 蛋白质,二氢叶酸还原酶,甲氧苄啶,5. 抗叶酸代谢,PABA,2019,11,-,2019,-,12,6、与靶位蛋白结合 靶位蛋白是维持细菌正常形态与功能的一组蛋白，存在于细菌细胞内膜，具有酶活性，为细菌维持生命所必须的。抗菌药物可与靶蛋白结合，使其功能和数量发生改变，从而达到抗菌的目的。,2019,13,-,细菌的耐药性,1.固有耐药性 天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林 2. 获得耐药性 耐药基因后天获得,2019,14,-,耐药性的产生机制,1、产生灭活酶 分水解酶和钝化酶 青霉素酶 -内酰胺酶 头孢菌素酶 氨基糖苷类钝化酶 2、降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小,2019,15,-,3、改变靶位的结构 （1）改变靶蛋白结构，降低与抗菌药的亲和力 （2）增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 （3）新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 4、改变代谢途径 磺胺耐药菌改变叶酸代谢途径，如直接利用外源性叶酸,2019,16,-,耐药方式,病原菌,抗菌药物,灭活酶,改变靶位结构,胞浆膜通透性,代谢途径,链霉素 利福霉素类 青霉素G,氨基糖苷类 四环素类 某些广谱青霉 素类及头孢类,磺胺类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶,2019,17,-,第二节 抗感染药物的合理应用,一、抗菌药物的合理应用及影响因素 1、合理选择药物 抗菌药物的合理应用包括正确的选用抗菌药物的种类，优化给药途径、剂量和疗程，严格控制抗菌药物的预防应用和联合应用，建立抗菌药物的合理用药机制。 正确的诊断是合理选用抗菌药物的基础， 诊断依据包括临床医生诊治感染性疾病的临床经验，必要的病原学检查和细菌敏感性实验结果，诊断结论应包括感染部位或器官、可能引起感染的细菌以及病原微生物对药物的敏感性。,2019,18,-,2.病原学检查与试验 同种细菌的不同株对抗菌药物的敏感性有很大的差异。了解药物的敏感性是选择抗菌药物的基本条件之一，可采取病人血液、痰或者尿液进行病原学检查和药物敏感性试验。 3、药动学因素 （1）吸收 吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西林，利福平等。 与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。 胃酸破坏：青霉素G。 很少吸收(0.53%)：氨基苷类。,2019,19,-,（2）分布： 脑脊液：磺胺药（磺胺嘧啶SD）。 前列腺：四环素类，大环内酯类等。 骨组织：林可霉素、克林霉素、磷霉素等骨中药浓较大。 胎儿：氨基苷类，副作用大。,2019,20,-,（3）代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。 (4)排泄 尿：大部分经尿排出，尿中浓度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌； 粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。 其他：磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。,2019,21,-,4、宿主的免疫机制 决定抗菌药物疗效的一个重要的因素是宿主防御机制的功能状态，尽管选择了合适的抗菌药物，但由于免疫功能低下，也有可能使治疗失败，比如艾滋病给予常用的治疗感染的方法有可能会导致感染复发。,2019,22,-,5、抗菌药物的后效应 根据抗菌后效应调节给药时间间隔，大多数抗菌药物对于革兰氏阳性菌的PAE均可持续几个小时，而革兰阴性菌，如肠道杆菌， -内酰胺类抗生素的PAE很弱，或无PAE。,2019,23,-,二、抗感染药物的联合应用,抗菌药物的联合应用 联合应用可能产生的各种结果 协同作用：合用结果好于累加 累加作用：联合的结果相当于相加的总和 无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者 拮抗作用：合用结果较其中较强者差,2019,24,-,1、下列情况可以考虑联合用药： （1）单一用药不能控制的严重混合感染：如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等 （2）病因不明而又威胁生命的严重感染：采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。 （3）容易出现耐药性的细菌感染：如结核病；慢性尿路感染。 （4）提高药物的抗菌活性，如青霉素与氨基糖苷类联合,2019,25,-,（5）降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。如两性霉素B与5-氟胞嘧啶；利福平和四环素。 （6）一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系统的感染。,2019,26,-,2、抗菌药物联合使用的评价,+,FIC指数 ,甲药联合时的MIC,甲药单独时的MIC,乙药联合时的MIC,乙药单独时的MIC,无关作用：FIC12 相加（累加）：FIC0.51 协同作用：2,2019,27,-,按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类： 繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂）：如青霉素类； 静止期杀菌药：如氨基苷类； 快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂）：如大环内酯类，氯霉素，四环素类等； 慢效抑菌剂（静止期抑菌剂）：如磺胺类。,2019,28,-,常见的药物用药组合, 杀菌剂+静止期杀菌剂：最佳组合，可产生协同作用。 前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。 繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂： 一般情况下二类药物联合，可能产生拮抗。 在某些特定的情况下是可以的： 流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。 当院内感染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。,2019,29,-, 静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂： 应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，可收到二药相加或协同的疗效； 否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂： 可起到累加的效果。 繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂： 给药顺序：先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。 顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。 慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂： 联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。,2019,30,-,4、联合用药的缺点 用的药物越多，引起的不良反应的几率越高。抗菌药物联合用药最明显的缺点是增加毒性反应的危险性，同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也相加，如氨基糖苷类中的药物联合应用常导致耳、肾和神经肌肉阻滞作用增强。,2019,31,-,三、抗感染药物的预防应用,预防用药主要用于以下情况： 1、预防健康人再接触了致病菌后发生感染 2、预防患有某种疾病的患者发生继发性感染 3、体弱患者长期应用光谱抗生素者预防其发生真菌感染；以及预防某些临床新操作技术引起的感染 4、手术或危险性操作 5、预防手术部位感染或全身感染,2019,32,-,四、抗感染药物的不良反应,（一）毒性反应 抗感染药物的毒性反应是药物对各个器官或组织的直接损害、化学刺激，或因蛋白合成或酶系统受抑制所致，也可由宿主原有的遗传缺陷或病理状态引起。 毒性反应主要表现在神经系统、肾脏、肝脏、血液系统、给药部分及胃肠道等方面。,2019,33,-,1、神经系统 青霉素对大脑皮层产生直接刺激作用，氨基糖苷类损伤第八对脑神经等 2、血液系统 氯霉素引起再生障碍性贫血，氯霉素减少血小板生成，头孢菌素引起出血 3、肝脏 四环素、利福平等引起肝脏损害，林可霉素等引起氨基转移酶升高,2019,34,-,4、肾脏 氨基糖苷类抗生素引起肾毒性 5、胃肠道 四环素类、红霉素、氯霉素等引起胃肠道症状如恶心、呕吐等 6、药物肌内注射、静脉注射、或静脉滴注时可引起局部疼痛、硬结等,2019,35,-,（二）过敏反应 过敏性休克：青霉素，链霉素等 贫血溶血性：青霉素、头孢菌素等 药热：头孢菌素、庆大霉素、四环素等 （三）二重感染 消化道反应：白色念珠菌引起真菌性肠炎 肺炎、尿路感染、败血病等,2019,36,-,五、抗感染药物的不合理应用,1、病毒感染：现有的抗菌药物对病毒导致的大多数疾病是无效的，因此，抗菌药物治疗麻疹，水痘是无效的 2、原因不明发热的治疗：短期的发热缺乏症状可能是有病毒产生的，通常是上呼吸道感染，因此抗菌药物治疗无效 3、用药剂量不当：用药过量和剂量不足，用药过量将造成损害，用药量不足会造成治疗失败 4、缺乏必要的病原学检查 许多病人得不到病原学检查，常用的方法是根据临床诊断经验选用联合用药或使用广谱的抗菌药物来“覆盖”诊断不明确的致病菌,2019,37,-,六、抗感染药物应用基本原则与给药方案制定,1、根据病院种类及病原体对药物敏感性，有针对性的选择用药 2、细菌性感染是抗菌药物的应用指征 3、按照药物的作用特点及其体内过程特点选择用药 4、根据患者病情、病原种类及抗感染药物特点制订治疗方案,2019,38,-,（1）品种选择：根据病原种类及药敏结果选用抗感染药物 （2）给药剂量：治疗重症感染和抗菌药物不易达到的部位的感染，药物剂量宜较大，轻症感染则用小剂量 （3）给药途径：轻症感染口服，严重静脉给药，治疗全身感染或脏器感染时应避免局部应用 （4）给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则，半衰期短的，应一日多次给药,2019,39,-,（5）疗程 对于发热患者，抗菌药物一般宜用至体温正常。症状消退后72-96小时，特殊情况妥善处理。,2019,40,-,第三节 -内酰胺类抗生素,系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素 临床最为常用的药物是： 青霉素类 头孢菌素类 非典型性-内酰胺类,2019,41,-,通过抑制细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损而抗菌，对人和哺乳动物的影响小。 一、青霉素类 分类：（1）主要用于革兰氏阳性菌的药物：青霉素。 （2）耐酶青霉素：甲氧西林 （3）广谱青霉素：阿莫西林,2019,42,-,【药动学】,1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、淋巴液、中耳液，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管主动分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,2019,43,-,【过敏反应及其抢救】,1. 过敏反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物临用时配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备首选肾上腺素,2019,44,-,（二）常用药物 青霉素G 青霉素为繁殖期杀菌药 抗菌谱：包括G+菌、G-球菌、螺旋体及放线菌，属窄谱抗生素 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定 ，对革兰氏阳性菌作用强，革兰氏阴性菌作用低,2019,45,-,【临床应用】,首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 气性坏疽、梅毒、鼠咬热首选 草色链球菌核场球菌引起的心内膜炎首选，但和用链霉素 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒素； 钩端螺旋体病 早期 放线菌病 大量长疗程,2019,46,-,【不良反应】 （1）过敏反应 （2）神经系统不良反应 低剂量的青霉素不引起神经毒性反应，大剂量可出现神经-精神症状，表现为青霉素脑病、癫痫发作、脑出血等 （3）赫氏反应 （4）特殊的不良反应 表现有嗜睡，反复呕吐，严重抽搐及呼吸 衰竭,2019,47,-,【药物相互作用】 （1）氯霉素、四环素、红霉素等抑菌药，不宜与青霉素同时使用，若必须使用则可先注射青霉素2-3h后使用 （2）庆大霉素等氨基糖苷类抗生素与青霉素合用，会使庆大霉素失效，两者药物作用于不同时期而协同杀菌，临床常联合用药，分别给药 （3）碳酸氢钠、氨茶碱可使青霉素失活。如果联合用药，要分别给药。 （4）丙磺舒、阿斯匹林、吲哚美辛等竞争性抑制，增强青霉素的血药浓度,2019,48,-,（5）盐酸普鲁卡因两者混合可以产生白色结晶或白色微晶粉末 （6）NA与青霉素混合发生浑浊而失效 （7）酚妥拉明碱性药物能使青霉素钾产生沉淀 （8）细胞色素C含铁，可以使青霉素的分解,2019,49,-,二、头孢菌素,第一代：头孢噻吩 头孢噻啶 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 第二代：头孢呋辛 头孢克洛 第三代：头孢噻肟 头孢曲松 头孢他定 头孢哌酮 第四代：头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 头孢噻利,2019,50,-,（二）抗菌作用,抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同,2019,51,-,（三）各代头孢菌素的特点,第一代头孢菌素 1.抗菌谱：对G+菌作用强 2-4 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 2.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对革兰氏 阴性菌的-内酰胺酶稳定性 2-4代头孢 3.不良反应：有肾毒性,2019,52,-,第二代头孢菌素 1.抗菌谱 G+菌：比第一代相仿或稍逊 G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分有效 2.酶稳定性：对多种-内酰胺酶稳定 3.不良反应:肾毒性较第一代降低,2019,53,-,第三代头孢菌素 1.抗菌谱：G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强 作用 2.酶稳定性： 对多种-内酰胺酶高度稳定 3.不良反应： 对肾脏基本无毒性,2019,54,-,第四代头孢菌素 1.抗菌谱：对革兰氏阳性、阴性菌作用较强 2.酶稳定性：对-内酰胺酶更稳定 3.不良反应： 无肾脏毒性,2019,55,-,（三）临床应用,第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金 葡菌及敏感菌所致的轻、 中度感染 第二代头孢菌素：主要用于革兰阴性杆菌 感染以及敏感菌所致染，一 般革兰阴性杆菌感染可作 首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药 革兰阴性杆菌感染,2019,56,-,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 大 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第