型糖尿病口服降糖药的应用备案课件

2型糖尿病口服降糖药的应用,各种口服降糖药的作用特点 瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择 瑞格列奈具有理想的肾脏安全性,内容提要,患病率 Diabetes 11.6% 知晓率 Awareness 30.1% 控制率 Good-Control 39.7%,多阶段分层整群抽样 覆盖全部31个省市自治区 调查具全国代表性的 98,658 人,我国糖尿病的总体状况不容乐观,Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958,糖尿病患病率,总体 男性 女性,正 常,代偿期,糖尿病,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,空腹血糖,糖尿病进程,Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA.Diabetes Care-Rev. 1990. 13:610630,早相缺失和胰岛素抵抗是 T2DM的两大病理生理缺陷,常用的口服降糖药一览,5,5,DPP： 二肽基肽酶 TZDs： 噻唑烷二酮类,促进胰岛素分泌,格列奈类,双胍，TZDs,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,抑制肝糖的产生和输出,血糖,磺脲类,增加葡萄糖摄取和代谢,口服降糖药的作用机制,DPP-4i,胰岛素释放,K+,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,Ca2+ 内流 ,Ca2+,磺脲类的药理机制,磺脲类,适应证与用法 饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获得良好控制的2型糖尿病； 2型糖尿病应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者； 应在餐前服用。 禁忌证 1型糖尿病； 2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等，围手术期应暂停SU，改为胰岛素治疗； 合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时； 妊娠期和哺乳期糖尿病。,磺脲类,SU失效 原发性失效：指以前未使用过SU，本次接受足量或次足量连续治疗一个月，空腹血糖仍高于10mmol/L（180mg/dl），约占治疗患者的5%，多见于胰岛细胞储备功能低下者，此时可加用双胍类，或其他口服降糖药，或胰岛素治疗。 继发性失效：指SU治疗已取得良好疗效，但经过一段时间后疗效逐渐减弱，需加大剂量，直至服用足量或次足量仍不能满意血糖控制，年发生率为5%10%，原因主要是随着糖尿病病程的延长，胰岛功能逐步衰退。失效后应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因（如应激、饮食治疗依从性、药物服用方法等），并予以纠正；经处理后血糖仍未得到良好控制，可联用其他降糖药或胰岛素治疗。,磺脲类,分类： 第一代SU：以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，现国内基本不用。 第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。 不良反应 主要不良反应是低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强SU降糖作用的药物有关。 另一不良反应是体重增加。 可出现恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等，如症状轻微，多可耐受；如症状逐渐加重，或发生严重肝损害、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等明显毒副作用时，应立即停药，并给予相应处理。,噻唑烷二酮类的作用机制,TZD,葡萄糖,脂肪酸,PPAR-RXR,胰岛素敏感基因的转录,糖摄取和利用,脂蛋白酯酶,脂肪生成和脂质堆积,Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10S15.,噻唑烷二酮类,适应证与用法 主要用于2型糖尿病，尤其适合于伴有明显胰岛素抵抗者。 可单独或与其他口服降糖药、胰岛素联合应用，但不用于1型糖尿病、酮症酸中毒、严重和三级以上心衰及ALT正常上限2.5倍者。 吡格列酮的起始剂量1530mg/d，最大剂量45mg/d。 不良反应 ： 水肿、体重增加、头痛、头晕、乏力、恶心和腹泻，贫血、心衰和女性四肢远端骨折。可使绝经前无排卵型妇女恢复排卵。,葡萄糖苷酶抑制剂作用机制,竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶 延缓葡萄糖吸收 抑制碳水化合物分解 延缓葡萄糖和果糖吸收 不影响乳糖的消化吸收,抑制剂,寡糖,糖苷酶,葡萄糖苷酶抑制剂,适应证与用法 可用于2型糖尿病，单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，与其他口服降糖药联合应用可提高疗效； 对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加用本药可改善血糖控制，减少胰岛素用量。 阿卡波糖，起始剂量2550mg，1日3次，日最大剂量为300mg；伏格列波糖，起始剂量0.2mg，1日3次，日最大剂量为0.9mg。米格列醇，用法和用量同阿卡波糖。进餐时嚼服,葡萄糖苷酶抑制剂,禁忌证 对此药过敏或肠道炎症、溃疡、消化不良、疝等； 血肌酐180 mol/L（2.0mg/dL）；肝硬化； 妊娠与哺乳期妇女（尚无应用经验）； 合并感染、严重创伤或酮症酸中毒等。 不良反应 主要的不良反应是腹胀、排气增加、腹痛、腹泻等。 合用-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。,格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP,主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。 需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外） 主要有瑞格列奈和那格列奈,瑞格列奈药代动力学特点,独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是瑞格列奈重塑早相分泌的重要机制,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,各种口服降糖药的作用特点 瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择 瑞格列奈具有理想的肾脏安全性,内容提要,促泌剂仍是T2DM患者的一种重要治疗选择,降糖药的使用比例,口服降糖药的使用比例,胰岛素 51%,口服降糖药 49%,China IMS CHPA Data. Aug 2013,T2DM: 2型糖尿病,促泌剂成为T2DM治疗重要选择的原因,细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变， 促泌剂治疗主要针对这一病理生理改变,促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证,以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少 血管并发症,促泌剂始终是各国糖尿病指南的重要选择,中国指南将促泌剂作为符合中国国情的一线用药,中国2型糖尿病防治指南 中华糖尿病杂志 2010年11月第2卷增刊2: 1-56,注：HbA1c: 糖化血红蛋白; DPP-4:二肽基肽酶-4； GLP-1:胰高血糖素样肽-1,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,磺脲类药物的特点及缺陷,9,24,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,肾脏60%,肾脏80%,主要经肾脏,肝脏,肾脏、胆道各50%,排泄途径1,1.5-2%,4,23,13,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,达峰时间(h)1,1.2-1.9%,疗效(HbA1C)2,格列美脲,瑞格列奈相较磺脲类药物的优势1,有禁忌,无禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,重度低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,瑞格列奈(非磺脲类药物),磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,瑞格列奈具有理想的降糖疗效,Sheehan MT, et al. Clinical Medicine 1(3):189-200.,中国T2DM患者中瑞格列奈的研究,瑞格列奈+二甲双胍 (218例),瑞格列奈(215例),时间 (周),2,4,8,6,10,12,14,16,0,T2DM 年龄:18-75岁 未接受过OAD治疗 HbA1c 8.5% BMI 35kg/m2,为期16周、 多中心、 开放、平行随机对照研究,主要入选标准,退出标准,不能耐受最小治疗剂量 (瑞格列奈+二甲双胍 1mg/500mg TID 或 瑞格列奈 1mg TID) 无法控制的高血糖/低血糖,药物剂量调整期,药物剂量维持期,随机 入组,筛 查,-2,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,单药及联合组均有理想的降糖疗效,0,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,瑞格列奈二甲双胍,瑞格列奈,血糖降幅(mmol/l),HbA1c 降幅（%）,基线,10.91,0,10.73,-4.05,P=0.0017,基线,11.17,10.74,19.21,18.71,-3.78,P=0.0002,-6.60,P=0.0233,-4.51,-4.80,-7.70,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9. 郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012. 4(8):474-478,单药及联合组均有理想的降糖达标率,HbA1c 7.0%,瑞格列奈+二甲双胍,瑞格列奈,78.9%,69.6%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,达标率(%),35.3%,目前的降糖达标率*,* Zhongguo T2DM,单药/联合治疗降低HbA1c超过4的同时 均无重度低血糖事件发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,总计,重度,轻度,症状性,日间,夜间,低血糖事件发生率（次/患者年）,瑞格列奈+二甲双胍,瑞格列奈,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHA III和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素）。,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,联合二甲双胍，瑞格列奈与格列美脲的比较,二甲双胍瑞格列奈,二甲双胍格列美脲,瑞格列奈联合二甲双胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度显著优于格列美脲,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,低血糖发生次数(次),0,0,5,7,两组低血糖无统计学差异,+ 瑞格列奈,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,中国人群研究的荟萃研究显示： 与磺脲类相比，瑞格列奈疗效及安全性更佳,Repa,瑞格列奈 SU,磺脲类 BMI,体重指数,纪立农等. 中国糖尿病杂志. 2013. 10(21):907-912,瑞格列奈降HbA1C 优于磺脲类,瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类,瑞格列奈体重降低 优于磺脲类,Repa占优 SU占优,Repa占优 SU占优,小结,口服降糖药在2型糖尿病的治疗中具有重要地位 促泌剂的使用得到国内外指南的认可 瑞格列奈相较磺脲类药物具有多种优势 瑞格列奈单药、联合双胍血糖控制均理想，无重度低血糖,各种口服降糖药的作用特点 瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择 瑞格列奈具有理想的肾脏安全性,内容提要,肾糖异生 作用减弱,胰岛素半 衰期延长,低血糖风险 增加,KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154,合并慢性肾脏病需关注降糖药的肾脏安全性,药物清除率降低,血糖控制目标 个体化原则 血糖达标值为HbA1C 7.0% 1,2 严格控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率 临床治疗上的挑战1 肾功能不全是导致低血糖的最常见病因之一 很多降糖药在CKD禁用 部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据,1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154 2 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者应慎选降糖药,*GFR40时初始剂量0.5mg，GFR单位：mL/min/1.73m2,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Masanori Abe, et al. Current Drug Metabolism. 2011;12:57-69,2007年美国肾脏协会指南1： 在T2DM 合并CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,表示用药经验有限,阿卡波糖,减量,减 量,减 量,减 量,减 量,减 量,CKD分期,GFR(mL/min/1.73m2),Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub,2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南： 在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,减 量,2013年加拿大糖尿病学会指南： 在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196,GFR单位：ml/min,格列苯脲 瑞格列奈 噻唑烷二酮类,2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则中国专家共识已发表,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者： 患病率高 低血糖风险显著增加 多种口服降糖药由于增加低血糖风险慎用或禁用 瑞格列奈在慢性肾脏病可全程使用,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则 中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013.21(10):865-870,中国专家共识： 瑞格列奈是唯一在慢性肾脏病全程使用的口服降糖药,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则 中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013.21(10):865-870,瑞格列奈经肾脏排泄少,参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书,瑞格列奈只有8%经肾脏代谢 瑞格列奈代谢产物没有降糖活性 瑞格列奈是第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药,瑞格列奈,格列本脲,格列齐特,那格列奈,格列吡嗪,8%,50%,60-70%,85%,90%,格列美脲,60%,瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积,多中心、平行对照组、I期临床试验，连续7天服用瑞格列奈(第1天 2mg；其余2mg Tid ) 根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组 n=6；轻/中度CKD组 n=6；重度CKD组 n=7 研究结果： 各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别 肾功能正常组与轻中度CKD组比较，血药浓度无统计学差别,Marbury TC, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):7-15,p0.05,p0.05,p0.05,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,1-4周 剂量调整期,停用原药，改为瑞格列奈治疗。药物剂量调整标准： FPG 4.4-6.1mmol/L， 瑞格列奈起始剂量0.5mg, 最大至4mg每日3次,继续入组前 降糖药治疗,3个月 维持治疗期,瑞格列奈治疗期,肌酐清除率 （mlmin-11.73m-2） 正常 80 轻度 60-80 中度 40-60 重度 30-40 极重度 20-30,导入期 6周,研究对象： N=281、年龄35岁的患者，平均年龄60岁 其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例 研究终点事件： 低血糖事件及降糖疗效,瑞格列奈治疗2型糖尿病伴肾功能不全的安全性,原降糖药治疗期,瑞格列奈未显著增加低血糖发生率,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,就诊于内分泌及肾内科的患者的横断面研究 研究人群 在西班牙使用口服降糖药治疗的2型糖尿病患者 n=304 年龄 74.29岁 GFR60ml/min/1.73m2,透过数据看口服降糖药在CKD患者的临床应用： 西班牙口服降糖药处方研究,Del Pozo-Fernndez C , et al. Nefrologia .2012;32(3):367-73,(mL