课件：药理。治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

第十七章,治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病,是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括,PD （Parkinsons disease） AD （Alzheimerss disease） HD（Huntington disease，） ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）,发病原因,几种假说： 1.兴奋毒性(excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载 2.细胞凋亡(apoptosis):因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白” 3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsons disease, PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是一种主要表现为锥体外系功能障碍的慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817年由英国人James Parkinson首次描述。,（Antiparkinsonism Drugs）,PD的临床症状及分类,静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。 分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）,病因：多巴胺能神经通路,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidative stress,DA,O2-+H2O2,MAO,Fe2+,羟自由基,氧化N膜类脂 破坏N元膜功能 破坏细胞DNA,N元变性,Complex GSH消失,两多两少,黑质,帕金森病的治疗,拟多巴胺药：补充脑内DA的不足，或抑制DA降解，提高DA能神经的功能（L-DOBA） 中枢抗胆碱药：降低脑内Ach能神经功能上的优势（苯海索 ， Benzhexol） 其他：清除氧自由基（司来吉兰），预防DA神经元自身中毒,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴 （levodopa ， L-DOPA）,L-酪氨酸,L-多巴,多巴胺,NA,酪氨酸 羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺羟化酶,囊泡,嗜铬颗粒蛋白 ATP,BBB,【体内过程】,L-dopa （前体药物）,外周95%,中枢1%,DA,L-芳香族氨基酸脱羧酶,副作用,治疗作用,（AADC),再摄取,被MAO、COMT代谢,肾排泄,【药理作用及应用】,抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA 的作用，降低肌张力。 作用途径： 被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放； 细胞外转化，直接激活突触后膜DA受体,作用特点:,奏效慢，23周显效，16个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但35年后疗效不再显著 对80%的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差，如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。,治疗肝昏迷,肝功能障碍,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺,羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）,取代了正常递质NE 妨碍神经传递功能,羟苯乙胺,1.胃肠道反应 ：发生率80,一.早期反应,D2R阻断药 多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道； 兴奋呕吐中枢D2-R,【不良反应】,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心绞痛、心律不齐,DA作用N末梢抑制释放NE （）血管壁的DAR血管舒张,（）心脏R,二.长期反应,DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动（表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻）,2.精神症状 1015,左旋千金藤啶碱,1.运动过多症,氯氮平,3.症状波动：40%80,“开关现象” 开：活动正常或几近正常 关：突然出现严重的PD症状,机制：DA的贮存能力,溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法,【药物的相互作用】,维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周 组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。 抗精神病药及利血平能对抗左旋多巴的作用。,LDOPA增效剂,LDOPA,AADC,DA,COMT,3OMD,与L-DOPA竞争转运载体,影响吸收及进入脑,MAO-B,降解,BBB,BBB,卡比多巴,司来吉兰,硝替卡朋,（二）左旋多巴的增效药,卡比多巴，又称-甲基多巴肼，洛得新。是较强的AADC抑制剂。 BBB ，与l-dopa合用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度，减轻不良反应。,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药,卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide),与L-dopa合用的优点,1) 使左旋多巴的最适剂量减少75%； 2) 减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用； 3) 在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。 临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单用无效。,苄丝肼,苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4的剂量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药。,2. MAO-B抑制药,MAO-B主要分布于黑质-纹状体，能降解DA 司来吉兰（selegiline, 丙炔苯丙胺） 特点： 低剂量选择性抑制中枢MAO-B，减少脑内DA降解，DA 无非选择性MAO抑制剂所致高血压危象 与L-DOPA合用减少后者用量，外周反应减少，且能消除“开关”现象。 清除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展,3.COMT抑制药,硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,与L-DOPA竞争转运载体影响其吸收和进入脑组织,（三）多巴胺受体激动药,溴隐亭（bromocriptine） 【药理作用】 1. 激动垂体的多巴胺（D2)受体，抑制催乳素和生长激素分泌； 2. 激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体 【用途】 1. 帕金森病 与L-DOPA合用，可减少症状波动 2. 闭经或溢乳 3. 垂体瘤，肢端肥大症 【不良反应】 胃肠反应、体位性低血压、心率失常,多巴胺受体激动剂特点比较,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺（Amantadine) 原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。 作用特点： 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药； 见效快而持效短，用药数天可获得最大疗效，但连续用药6-8w后疗效逐渐减弱。 与l-dopa合用有协同作。,金刚烷胺（Amantadine),作用机制是促进黑质纹状体中残存的完整DA能神经元释放DA，并有抑制DA的再摄取，且有直接激动DA受体的作用及较弱的抗胆碱作用。 不良反应轻，并且是暂时的和可逆的。,二、中枢胆碱受体阻断药,应用范围 1. 早期、轻症患者； 2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者； 3. 与l-dopa合用，可使50%的患者症状得到改善; 4. 对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强， 副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。,苯海索(Trihexyphenidyl),又称安坦(artane)。 特点：中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/101/20。缓解震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓效果较差。作用机制是阻断中枢的胆碱受体。不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆,原发性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD),血管性痴呆,AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD的特征性病理学变化是细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。,AD的药物治疗,认知和记忆障碍的解剖学基础为海马组织结构萎缩，功能基础是胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数目减少。 增加中枢胆碱能神经功能，胆碱酯酶抑制剂效果肯定，M受体激动药正在临床实验阶段 其它：分泌酶抑制药、A疫苗、非甾体抗炎药、氧自由基清除剂、雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研究中,一、胆碱酯酶抑制药,他克林 (tacrine) 【药理作用及机制】 1.可逆性抑制AchE增加Ach含量 2.激动M、N受体 3.促进脑组织对葡萄糖的