变应性鼻炎的免疫治疗2010课件

变应性鼻炎的免疫治疗,马艳红讲师 2010年10月,变应性鼻炎 小问题，大麻烦,变应性鼻炎是一个全球性健康问题，它在世界各地均常见，其全球发病率达10%-25%，并且患病人数仍在增加。虽然变应性鼻炎不是一种严重疾病，但它可以影响患者的日常生活、学习以及工作效率，并且造成经济上的沉重负担。 哮喘和鼻炎常同时存在，从而支持“一个呼吸道，一种疾病”的概念。 随着对呼吸道变应性疾病发病机制认识的不断更新，治疗策略已有所改进。新的给药途径、药物剂量以及方案已有研究并证实有效 。,2001年由世界卫生组织组织专家撰写的工作报告变应性鼻炎及其对哮喘的影响（allergic rhinitis and its impact onasthma，ARIA），体现了目前对变应性鼻炎认识水平的提高。对变应性鼻炎、慢性鼻窦炎鼻息肉病因的研究，使我们在确定治疗原则，选择治疗方案时有了理论依据，同时也把变应性和免疫性因素在鼻科学领域中的重要性提高到一个新的高度。但成果的取得并不意味着对变应性疾病的研究处于弹冠相庆的阶段，比如目前缺乏统一而稳定的诊断标准，缺乏标准化的变应原疫苗，治疗远期疗效不满意，缺乏客观的疗效评估方法等等。无论采用何种治疗方法，首先均应根据症状的持续时间和严重程度两个方面对变应性鼻炎进行分型，并据此采用相应的治疗方案，同时用药过程中的随访监测是必不可少的，以确保在最大限度地发挥药物疗效的同时，最大限度地减少药物副作用。,变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR）是由变应原激发的、由IgE介导的鼻部炎性疾病。 从症状持续的时间来看，如果症状持续时间少于4天/周或总病程少于4周，则诊断为间歇性AR；如果症状持续时间多于4天/周，且总病程在4周以上，则诊断为持续性AR。从症状的后果来看，如果AR症状不影响日常工作、学习和生活（特别是睡眠），则为轻度AR；反之则为中重度AR。,将上述分类结合，可将AR分为4个亚型，由轻至重依次为：,轻度间歇性AR,中重度间歇性AR,轻度持续性AR,中重度持续性AR,对变应性鼻炎重新分类，按照发病持续时间分为间歇性和持续性；按照症状对生活质量是否造成影响分为轻度和中重度。根据病情严重程度制定了相应的治疗原则。,轻度间歇性AR,轻度持续性AR,中重度间歇性AR,中重度持续性AR,鼻用皮质类固醇,鼻用或口服抗组胺药、鼻用减充血剂,AR的治疗体系主要由避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和医患宣传教育四部分构成。 首要步骤是避免接触变应原,并在此基础上进行药物治疗是缓解症状的有效手段。 对药物治疗效果不佳和症状持久的患者可采用特异性变应原免疫治疗,同时也可考虑进行手术治疗。 ARIA建议的AR药物治疗原则有两个基本特征:序贯性和阶梯性,前者指依照AR分型诊断,分别采取相应的治疗方案;后者指针对持续性AR患者,应坚持临床随访,每24周评价治疗效果,并据此调整治疗方案,增减治疗的强度 。,变应性疾病的治疗进展,皮质类固醇 介质拮抗剂 标准化变应原免疫治疗 细胞因子调节剂 新的抗炎药物 特异性抗过敏的药物 基因治疗,皮质类固醇,是最有效的治疗变应性疾病的药物，大剂量皮质类固醇几乎能控制每个变应性疾病患者 为减少全身副作用，以下原则可供具体用药时参考： 1. 首先考虑局部用药； 2. 如果可能的话，在每次短程用药后最好有一长达数周的用药间断期； 3. 若必须每日给药， 则可将一 日的剂量集中在早上一次应用； 4. 在静脉用药后需用口服皮质类固醇过渡逐渐减量。,介质拮抗剂,抗组胺 抗白三烯 1. 白三烯：既参加速发相过敏反应，也是迟发相过敏反应的重要介质；收缩平滑肌的作用较组胺强1000倍左右，增强毛细血管通透性和腺体分泌作用也比组胺强1001000倍。 2.抗白三烯药物： 抑制白三烯的产生，齐留通；白三烯受体阻断剂，扎鲁司特（安可来）和孟鲁司特钠（顺尔宁） 其他受体拮抗剂疗效不明显 血栓素合成的受体拮抗剂、血小板激活拮抗剂、缓激肽和速激肽拮抗剂 类胰蛋白酶抑制剂,第一代抗组胺药 1. 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪（非那更）、赛庚啶、羟嗪、酮替芬 2. 中枢抑制作用 第二代抗组胺药 1. 特非拉丁（敏迪）、阿司咪唑（息斯敏）、西替利嗪（仙特明、西可韦）、氯雷他定（开瑞坦）、咪唑斯汀（皿治林） 2. 氯雷他定：无心血管及中枢系统不良反应，危险人群应用安全 西替利嗪、咪唑斯汀：中枢镇静作用 特非拉丁、阿司咪唑、咪唑斯汀：注意心血管不良反应（过量服用、肝功能不良、药物相互作用琥乙红霉素尖端扭转型室速） 第三代抗组胺药 1. 地氯雷他定、左旋西替利嗪 2. 起效快、药效强、更安全,皮质类固醇激素和抗组胺药（H1受体拮抗剂）是目前治疗AR的一线药物。对轻度间歇性AR患者,可考虑应用鼻用或口服抗组胺药、鼻用减充血剂（每次不超过10天,每月不重复治疗2次以上）。对中重度间歇性AR患者,除了鼻用或口服抗组胺药外,可联合应用口服减充血剂,或鼻用皮质类固醇治疗。口服减充血剂一般不用于儿童。对轻度持续性AR患者,可考虑应用口服或鼻用抗组胺药、口服减充血剂,疗效不佳时可选用鼻用皮质类固醇。对中重度持续性AR患者,首先考虑鼻用皮质类固醇,治疗24周疗效不佳时可根据主诉,考虑增加剂量、加用抗组胺药、加用异丙托溴铵（ip ratrop ium bromide）、口服抗组胺药和减充血剂。,抗IL-5 抗IL-4 抗IL-13 抗-TNF 趋化因子抑制剂 抗炎的细胞因子(IL-10) -干扰素 IL-12,细胞因子调节剂,磷酸二酯酶-4抑制剂 转录因子抑制剂 MAP激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂 免疫抑制剂 共刺激因子抑制剂 抗IgE 细胞粘附分子阻断剂 其他免疫调节剂,新的抗炎药物,抗IgE治疗（omalizumab）是重组人类单克隆抗IgE抗体，是第一个针对IgE的因子，与IgE结合，从而阻止IgE与肥大细胞和嗜碱细胞间的相互作用，并减少循环中的IgE水平；在美国批准用于治疗中重度持续性哮喘。临床试验发现，其治疗效果有剂量依赖性。 Omalizumab不仅能缓解所有的鼻部症状，而且安全、依从性好；对伴有哮喘的变应性鼻炎患者，Omalizumab能改善鼻部和支气管的症状，并减少哮喘的发作次数。较抗组胺药和鼻用糖皮质激素而言，Omalizumab的相对疗效有待于证实。抗IgE治疗与免疫治疗有互补作用，二者结合应用可能对过敏性鼻炎患者，尤其是多过敏原的患者有效。,免疫治疗,变应性炎症是机体辅助T 淋巴细胞( Th) 中Th1/ Th2 免疫失衡而引发的以Th2 反应为主的炎症。因此,可以通过增加Th1 免疫反应和(或) 减弱Th2 免疫反应来取得Th1 / Th2 的再平衡,从而达到治疗变应性炎症的目的。 增强Th1 免疫反应 干扰素( IFN2) 、白细胞介素22 ( IL22) 等Th1 细胞因子可以增强Th1 免疫反应。 减弱Th2 免疫反应 减弱Th2 免疫反应的方法主要是拮抗Th2 细胞因子( IL24 、IL25 、IL29 等) 的活性。,免疫治疗,早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程不规范，各单位的疗效差异甚大，且偶有发生严重的过敏反应者。因此，有些国家如英国和一些地区一度禁止使用特异性免疫治疗方法治疗哮喘 近年来随着变应原提纯标准化及治疗方法的改进，特异性免疫治疗的安全性和疗效有了较大提高。 1998年联合国世界卫生组织正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。指出特异性免疫治疗是唯一可以影响变应性疾病自然进程的病因治疗方法，并可防止变应性鼻炎发展为哮喘，同时还制定了变应原提纯的标化及治疗方案。 相信不久的将来，我国也将制定抗原标准化的方法及与国际接轨的统一标准。,历史溯源 起源于对花粉症的治疗,古罗马盖伦（138-201） 描述接触花草后打喷嚏的现象,对花粉症的认识,1819年英国医生John Bostock报道一例“枯草热”病例 1831年英国医生J.Elliotson提出所谓枯草热可能由花粉引起，并首次报告花粉性皮炎。 1872年美国医生M.Wyman用豚草花进行了最早的吸入激发试验，证实他本人的枯草热是由豚草花引起。 1873年美国医生Charles Blackley证实了枯草热实际上是花粉引起的。并用黑麦草花粉进行了划痕试验（Scratch test），这是历史上最早的花粉皮肤试验。,免疫治疗,1911年Noon和Freemen在伦敦圣玛丽医院最早开始对枯草热病人进行免疫治疗,哪些人适合接受免疫治疗？,有明确致敏原，却无法彻底避免接触 药物治疗不足以控制症状 不希望接受药物治疗 长期进行药物治疗，出现严重的药物反应,特异性免疫治疗,皮下注射免疫治疗 非注射免疫治疗（局部免疫治疗） 舌下免疫治疗 口服免疫治疗 鼻内免疫治疗 气管免疫治疗,特异性免疫治疗的进展,特异性免疫治疗在治疗变应性疾病中还存在一些不足,如可能诱发严重过敏反应以及对变应原异源性较大的病例治疗效果有限。 T 细胞抗原表位肽免疫治疗 重组变应原免疫治疗 采用DNA 疫苗技术的特异性免疫治疗 免疫刺激性DNA 序列免疫治疗,T 细胞抗原表位肽(epitope peptides),是变应原在主要组织相容性复合物2II 参与下经抗原呈递细胞处理后递呈给T 细胞的一种短、线性氨基酸序列,它可被T 细胞识别,不与变应原特异性IgE 结合,不会激活肥大细胞产生过敏反应,但保留蛋白质变应原调节T 细胞反应性的能力,因而可代替蛋白质变应原用于变应性疾病的特异性免疫治疗。 模拟猫抗原dI ( Fel dI) 识别表位的M HC 限制性多肽已经被合成。治疗哮喘的一期临床研究显示, 应用Fel dI 的表位肽可诱导持续2 周2 个月的抗原特异性免疫低应答。,重组变应原免疫治疗,采用基因工程技术破坏尘螨变应原(Der f 2) 连接N2和C2 末端序列的二硫键,得到重组Derf 2 。研究发现, 重组Derf 2 保留了免疫治疗必需的T 细胞表位和刺激T 细胞增殖的能力,但引起皮肤点刺反应和刺激外周血嗜碱粒细胞释放组胺的能力明显减弱。,采用DNA 疫苗技术的特异性免疫治疗,采用DNA 疫苗的特异性免疫治疗是指将编码特异性抗原的目的基因片段插入载体,导入机体通过宿主细胞的转录系统表达目的抗原,抗原呈递细胞摄取后产生和分泌IFN2、IL212 和IL218等Th1细胞因子,诱导Th0 细胞向Th1 分化产生较强的Th1 反应来调整Th1 / Th2 免疫失衡,从而达到治疗变应性炎症的目的。 虽然初步证实DNA 疫苗有潜在应用前景,但克隆所有抗原目的基因以及寻找适宜的载体可能是临床应用的难点。,免疫刺激性DNA 序列免疫治疗,免疫刺激性DNA 序列(immunostimulatory DNA sequence , ISS ) 是指含有非甲基化Cp G 的DNA 序列, 能与Toll 样受体29 ( toll2like receptor 9 , TL R9) 结合被先天免疫系统所识别,诱导Th1 免疫反应。 在小鼠变应性鼻窦炎模型中, ISS 可明显减轻鼻部症状和呼吸道变应性炎症。 与变应原蛋白或ISS 分别单独使用相比,变应原蛋白与ISS 共价结合后能明显增加抗原呈递细胞对抗原的识别率从而导致更强的抗原特异性Th1 免疫反应。二期临床研究显示, ISS2Amb a 1 结合体能明显抑制嗜碱粒细胞的组胺释放,并能缓解对豚草过敏AR 患者的症状以及减轻鼻黏膜炎性反应 。,基因治疗,基因治疗(gene therapy) 是最近兴起的一种治疗方式,主要应用于肿瘤的辅助治疗。 在变应性炎症疾病中,根据目前发现的主要效应分子的靶基因,采用反义核酸技术和RNA 干扰技术减少靶基因( IL24 、IL25) 的表达或抑制靶基因转录因子(STA T2 6 、GA TA23) 的功能,以及使用转基因技术增加靶基因( IFN2、IL212) 的表达以达到治疗作用。 但是,目前还没有基因治疗应用于变应性疾病的临床研究。,标准化变应原疫苗特异性免疫治疗 安脱达（Alutard SQ)疫苗治疗,免疫学作用 适用症 用法用量 不良反应,免疫治疗可能的机理,免疫学作用,通过抑制Th2免疫反应和刺激Th1免疫反应,达到控制变应性症状的目的 抑制T淋巴细胞和EOS在靶器官的聚集，可见TH2细胞因子的产生向TH1细胞因子的转移 IL-10的合成增加，可能导致T淋巴细胞无反应性 从周围嗜碱粒细胞释放的组胺减少，是再循环嗜碱粒细胞数目减少的结果,特异性免疫治疗的适应症和禁忌症,适应症 已明确为致敏原引起的变应性鼻炎、哮喘，对吸入糖皮质激素和支气管扩张剂仍不能完全控制症状的变应性哮喘。 昆虫毒素过敏者。,禁忌症 致敏原未明、非IgE介导的哮喘； 重症哮喘病人尽管应用药物治疗但FEV1仍低于预计值70%以上者； 无法进行减敏的致敏原引起的哮喘； 5岁以下儿童及妊娠期患者（维持治疗阶段可以继续）；相对禁忌 免疫治疗期间出现严重反应者； 免疫缺陷疾病、肿瘤患者； 一直服用阻止剂的患者； 不能理解免疫治疗过程及心理状态不能接受者； 肾上腺素禁忌，例如冠心病、严重的动脉高压,入选标准,明确的病史 典型的症状 变应原皮肤点刺试验+以上 血清特异性IgE2级以上 5-70岁之间,入选标准,如果皮肤试验与血清IgE测定不一致,鼻激发试验,疗程,分为剂量累加阶段和维持剂量阶段 传统免疫治疗(Traditional immunotherapy) 集群免疫治疗(Clustered immunotherapy) 冲击免疫治疗(Rush immunotherapy),剂量累加阶段所用时间,用法用量,起始治疗阶段 一般每周注射一次，需15周 维持治疗阶段 达到维持剂量50000SQ-U（建议100000SQ-U，相当于4号瓶1ml）后，隔2周，注射第一针，再隔4周，注射第二针，最后隔48周，注射第三、四针。而后在35年内每48周注射一次维持剂量。,疗效,起效：通常治疗34个月起效 最终能减轻甚至完全缓解过敏性鼻炎或哮喘的症状 减少甚至停用其他对症治疗药物 能预防变应性鼻炎发展为哮喘 免疫治疗结束后疗效长期存在,不良反应（1）,局部过敏反应 肿胀、发红、搔痒、结节 速发型：多见，注射后2030分钟 迟发型：注射后30分钟至24小时 处理 口服抗组胺药；冷 敷；调整剂量，直 至终止治疗,不良反应（2）,全身不良反应通常发生在注射后数分钟，很少超过30分钟。 EAACI全身不良反应的分级,安全性回顾性研究,1957-1986，26例致死不良反应（英国） 1958-1984，24例死亡（北美） 1990-2001，41例死亡（北美） 致死性不良反应发生率：1/2540000次 （相当于每日注射，7000年发生一次 ）,Bernstein DI, Wanner M. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1129-1136.,死亡原因分析,剂量错误 注射期间同时使用-受体阻滞剂 先前的免疫治疗曾出现过全身不良反应 季节性变应原暴露高峰期进行免疫治疗 合并中重度哮喘 没有及时给予足量肾上腺素 不能及时建立通畅的气道,Bernstein DI, Wanner M. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1129-1136.,严重不良反应的预防,严格的治疗前评估：有无合并哮喘，近期有无发作，峰流速小于预计值70