氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究.doc

氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究Preparation and studies of quality standard offluvastatian sodium dispersible tablets班级 学生姓名 学号 指导教师 职称 导师单位 论文提交日期 2009年11月11日 徐州工业职业技术学院毕业设计（论文）任务书课题名称氟伐他汀钠分散片的研制及质量标准的研究课题性质 毕业专题实验班 级 学生姓名 学 号 指导教师 导师职称 一选题意义及背景氟伐他汀钠(Fluvastatin Sodium)，为第一个完全经化学合成的3羟基3甲基戊二酰辅酶。A(HMGCoA)还原酶抑制剂类降血脂新药，与普伐他汀类似，其无需代谢转化而直接具有药理活性。本品与胆酸螯合剂如消胆胺联用，可降低低密度脂蛋白的胆固醇(LDLC)的作用，与烟酸类联合使用特别适于难治性高胆固醇血症，与苯扎贝特(bezafibrate)等苯氧芳酸降脂药物联用也可显著提高疗效。此外，本品也试用于冠脉粥样硬化及其冠心病的防治。口服剂型有片剂。片剂对于老人、儿童以及吞咽困难患者的给药有诸多不便，将氟伐他汀制成分散片，便于携带，口服方便，且溶出、吸收较普通片剂要快。分散片既可整片吞服又可用水将其均匀分散后按需要准确分剂量服用。解决的主要问题：（1）分散片处方的优化；（2）分散片质量标准的建立。学生在毕业设计环节应对以前学习的药物化学、药物制剂、药物分析测试、试验方法设计及讨论、药物制剂的质量标准的拟定等进行综合学习。通过毕业设计，学生了解新型制剂的研究开发和生产过程。二毕业设计（论文）主要内容：（1） 根据文献，设计分散片处方和确定分析测试方法；（2） 片剂的制备、处方优化和讨论；（3） 质量标准的研究及讨论。三计划进度：9.28 9.30 ，10.10-10.11 文献查阅及撰写文献综述；10.12 11.06 实验、分析测试及结果分析与讨论；11.09 11.13 论文写作及答辩。四毕业设计（论文）结束应提交的材料：1、实验记录本及相关文献。2、毕业设计任务书及论文真实性承诺书。3、毕业论文打印稿和电子稿。指导教师 教研室主任 2009年 9 月 25 日 年 月 日摘 要氟伐他汀钠，为3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，抑制胆固醇生物合成中的限速酶，从而抑制HMG转化为甲羟戊酸。氟伐他汀钠可以降低冠心病的发病率和病死率、还可以降低其他原因心血管疾病的病死率；可显著降低慢性肾功能不全患者的低密度脂蛋白、胆固醇；对型糖尿病血透患者长期应用氟伐他汀可防止动脉生物力学的进一步恶化，即使对血脂正常患者也会产生有益作用。氟伐他汀钠现有剂型包括：普通片剂、缓释片、胶囊剂。本研究研究制备氟伐他汀钠分散片并拟定质量标准。氟伐他汀钠分散片是由主药氟伐他汀钠和其他辅料如崩解剂、填充剂、粘合剂等制备而成。因为主药含量较少（10mg），采用空白颗粒法制备氟伐他汀钠分散片，不仅工艺简单，而且含量均匀。先通过初步筛选确定一些组分的含量，再通过正交实验，以崩解时间作为考察指标，确定其他组分的含量，得到最佳的工艺配方。最佳处方组成为糊精8%、淀粉32%、预胶化淀粉5%、微晶纤维素（MCC）40%、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）5%、低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）10%。以80%的乙醇溶液为湿润剂。工艺采用空白颗粒压片法制分散片，包括制软材、制粒、干燥、整粒、混合、压片。对氟伐他汀钠分散片的质量标准进行了拟定，分散片的片重为0.17.5%，硬度为3-5kg/cm2 ，崩解时间为140s左右，氟伐他汀钠含量在10mg。建立HPLC方法测定氟伐他汀钠分散片含量的方法。色谱柱：THERMO C18（4.6250mm，5m），紫外检测的波长:305nm，流速:1.2mL/min，进样量:20L， 流动相：0.01M磷酸氢二钠(pH=3.0)乙腈为40:60。氟伐他汀钠在0-100g mL-1范围内呈现良好的线性关系，Y=3.45311107X-5107.9184（R2=0.9999），含量测定的相对标准偏差为1.008%。平均回收率100.04%，RSD=0.28%。本研究制备的氟伐他汀钠分散片符合分散片的质量标准，拟定的质量标准全面，含量测试方法简单，快速、准确、重现性好。关键词： 氟伐他汀钠 分散片 含量测定 空白颗粒 正交设计AbstractFluvastatin sodium, 3 - hydroxy -3 - methyl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, inhibit cholesterol biosynthesis rate-limiting enzyme, thus inhibiting HMG into mevalonate. Fluvastatin sodium can reduce the incidence of coronary heart disease and mortality, but also reduce other causes of cardiovascular disease mortality; can significantly reduce the chronic renal failure patients low-density lipoprotein cholesterol; on hemodialysis patients with type Fluvastatin long-term application of biomechanics to prevent further deterioration of arteries, even in patients with normal blood lipids also have a useful role. Fluvastatin sodium formulations available, including: regular tablets, Sustained Release Tablets , capsules. Preparation of this research study of fluvastatin sodium dispersible tablet and develop quality standards.Fluvastatin sodium dispersible tablet is the main drug fluvastatin sodium and other accessories, such as disintegrating agents, fillers, adhesives prepared from. Because the main ingredients less (10mg), prepared with blank particles of fluvastatin sodium dispersible tablet, only simple technology, and content uniformity. First through the initial screening to determine the content of some components, then the orthogonal experiment, to collapse time as the indexes to determine the content of other components, the best technology formula. The best prescription composition of 8% dextrin, starch 32%, 5% pre-gel starch, microcrystalline cellulose (MCC) 40%, carboxymethyl starch sodium (CMS-Na) 5%, low-substituted hydroxypropyl fiber factor (LS-HPC) 10%. 80% ethanol as wetting agent. Process using a blank particle dispersible tablet legal system, including the system of soft material, granulation, drying, whole, mixed, pressed.On the fluvastatin sodium dispersible tablet quality standards were developed, dispersible tablet weight was 0.1 7.5%, hardness 3-5kg/cm2, disintegration time of about 140s, fluvastatin sodium content of 10mg. To establish HPLC method for determination content of flvastation sodium dispersible tablets. Thermo C18 column was used and the mobile phase was 0.01M disodium hydrogen phosphate and acetonitrile (40:60), Flow rate was 1.2mL/minute, Wavelength was UV at 305nm and the sample volume was 20L. The flvastation sodium concentration had good liner relationship from 0-100g mL-1, Y=3.45311107X-5107.9184（R2=0.9999）. Determination of the relative standard deviation of 1.008%.The average recovery was 100.04%,RSD=0.28%. Prepared in this study of fluvastatin sodium dispersible tablet meet dispersible tablet quality standards, develop quality standards for a comprehensive. The method was simple, fast, accurate, and precise, could be use to determine content of fluvastatin sodium dispersible tablets.Keywords: flvastation sodium dispersible tablet determination of content blank particles Orthogonal design目 录第一章 前 言11.1 氟伐他汀钠结构11.2氟伐他汀钠的药理作用11.3 氟伐他汀钠现有的剂型及氟伐他汀钠分散片剂型选择11.4 分散片的特点21.5氟伐他汀钠分散片的优点21.6分散片的制备的方法21.6.1 湿法制粒21.6.2 干法制粒31.6.3空白颗粒31.7本试验工艺的流程31.8 处方优化41.9分散片的质量检查4第二章 实 验 部 分52.1 实验仪器与药品52.1.1 实验仪器52.1.2药品52.2空白颗粒湿法造粒工艺62.2.1 分散片工艺流程图62.2.2 制片工艺流程62.2.3 压片工艺82.3片剂的成型及其影响因素82.3.1 药物的可压性92.3.2 粘合剂和润滑剂92.3.3 水分92.3.4 压力92.4制备总工艺92.5处方优化102.5.1片剂常用的辅料102.5.2 崩解剂的初步选择122.5.3 填充剂的初步选择122.5.4正交试验法142.6分散片的质量标准拟定152.6.1 片剂的质量检查152.6.2 片剂含量HPLC测量方法172.6.3 仪器精密度试验182.6.4标准曲线的绘制192.6.5 加样回收率232.6.6 稳定性实验232.6.7 含量测定24第三章 讨 论273.1 分散片制备方法的选择273.2 分散片处方中辅料的选择273.3 分散片处方优化方法的选择273.4 分散片硬度的考察273.5 分散片处方中微晶纤维素的用量考察283.6 分散片处方中润滑剂的选择和用量283.7 分散片处方中各组分用量的确定方法283.8 分散片在制备的过程中应注意的事项283.8.1压片时出现裂片283.8.2崩解剂的加入方法的选择293.8.3分散片的片重差异超限293.8.4分散片的辅料使用前的处理293.9 分散片中氟伐他汀钠的含量测定293.10 如何确保分散片的溶出度29第四章 结 论314.1分散片的处方优化结果314.2分散片的制备工艺流程314.3分散片的质量标准314.3.1片剂检查314.3.2硬度检查324.3.3崩解度检查324.3.4分散片含量HPLC测量32参考文献33致 谢34徐州工业职业技术学院论文真实性承诺及指导教师声明35附录：3633第一章 前 言第一章 前 言1.1 氟伐他汀钠结构 氟伐他汀钠，英文名：Fluvastatin Sodium，为3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，抑制胆固醇生物合成中的限速酶，从而抑制HMG转化为甲羟戊酸。1.2氟伐他汀钠的药理作用（1）氟伐他汀钠不仅可以降低冠心病的发病率和病死率、还可以降低其他原因心血管疾病的病死率。 （2）氟伐他汀钠可显著降低慢性肾功能不全患者的LDL胆固醇。对2型糖尿病血透患者长期应用氟伐他汀可防止动脉生物力学的进一步恶化，即使对血脂正常患者也会产生有益作用。（3）氟伐他汀钠可显著降低首次成功接受经皮冠脉干预（PCI）术后病人发生主要心脏事件的危险，口服氟伐他汀80 mg/日（844例），连续治疗34年，无主要心脏事件(包括心性死亡、非致命性心肌梗死或再次接受冠脉内干预) 为主的转归，生存时间显著长于安慰剂组，伴有糖尿病的病人发生主要心脏事件的危险降低更明显。有资料显示降低血小板活性的作用与胆固醇水平持续下降不呈平行关系。（4）氟伐他汀钠在有效调脂的同时，也有改善胰岛素抵抗的作用。可能与其降低内皮素，改善内皮功能，扩张小动 脉，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善了周围组织对葡萄糖的利用有关。1.3 氟伐他汀钠现有的剂型及氟伐他汀钠分散片剂型选择氟伐他汀钠现有剂型包括：普通片剂、缓释片、胶囊剂。片剂对于老人、儿童以及吞咽困难患者的给药有诸多不便，将氟伐他汀钠制成分散片，便于携带，口服方便，且溶出、吸收较普通片剂要快。1.4 分散片的特点分散片又称水分散片, 系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。对于分散片来说，它兼具口服片剂和口服液体制剂的优点，稳定性好，便于携带，服用方便等优点外，分散片具有分散状态佳，崩解时间短、吸收快，生物利用度高，不良反应少。分散片可吞服、咀嚼、含吮，也可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服，尤其适合老人、幼儿和吞服固体困难的患者。1.5氟伐他汀钠分散片的优点将氟伐他汀钠制成分散片，口服方便，便于携带，又因为干燥固体剂型，体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少且吸收较普通片剂要快。氟伐他汀钠分散片既可整片吞服又可用水或其他液体将其均匀分散后按需要准确分剂量服用。1.6分散片的制备的方法按处方量称取原辅料，原辅料混合均匀后制软材，放入干燥箱进行干燥，数小时后整粒，制造空白颗粒，添加主药与润滑剂混合均匀后压片。分散片的制备方法分为湿法制粒压片、干法制粒压片、空白颗粒压片。1.6.1 湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法，如下图1-1所示。图1-1 湿法制粒流程图1.6.2 干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀，不用润湿剂与液态黏合剂，压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。滚压法（图1-2所示）:图1-2 滚压法流程图重压法:如图1-3所示。图1-3 重压法流程图1.6.3空白颗粒是不添加主药，崩解剂与填充剂在润湿剂的作用下均匀混合后压片的方法，如下图1-4所示。 图1-4 空白颗粒流程图由于本实验需要的主药氟伐他汀钠的含量较少（25mg），而且对水、热不稳定，有吸湿性。因此采用空白颗粒法制分散片不仅工艺简单而且颗粒含量均匀，因此空白颗粒法最适合本研究。采用空白颗粒法，避免了药物与水等湿润剂的接触，大大提高了药物的稳定性和生物利用度。1.7本试验工艺的流程由于本次实验采用空白颗粒压片法，故试验流程图如下图1-5所示。图1-5 空白颗粒压片总流程图由于本试验需要的主药氟伐他汀钠量较少，故采用空白颗粒法，这种方法的好处是简化了试验过程，成品氟伐他汀钠的含量均匀，纯度高并且性质稳定。避免了由于氟伐他汀钠不纯，杂质过多等问题影响分散片含量的测定。1.8 处方优化在氟伐他汀钠分散片的制备过程中，首先，在辅料的选择上，主要以质优、价廉的原为主，因为辅料有很多种，在众多的辅料中针对氟伐他汀钠的药效学、药动学性质对原辅料进行选择。其次是氟伐他汀钠分散片的制备工艺，编写处方，经过制软材、干燥、整粒、压片等过程筛选处方，在硬度、重量均合格的基础初上，采用正交设计试验法通过测定各处方的崩解时间，进行极差分析和方差分析精选处方。将最优的处方整理出来，再将主药氟伐他汀钠加入到最优处方中进行制粒。由于氟伐他汀钠在片剂中的含量比较少，故选择空白颗粒法制片。1.9分散片的质量检查按药典的规定，取分散片2片，置100ml水中振摇，在（201）水中3min内应全部崩解并通过2号筛。片重在规定的范围内；硬度在3-5kg/cm-2 范围内。第二章 实验部分第二章 实 验 部 分2.1 实验仪器与药品2.1.1 实验仪器101型电热鼓风干燥箱 （北京市永光明医疗仪器厂）；TDP单冲压片机 (江苏省海安县华宇制药机械有限公司)；78X-2型片剂四用测定仪 （上海黄海药检仪器有限公司）；电子天平 （常熟市百灵仪器有限公司，型号LP202A）赛多利斯电子天平 （北京赛多利斯仪器系统有限公司,型号19060700）超声波清洗仪 （昆山市超声仪器有限公司，型号 KQ-100B）高效液相色谱仪 (日本日立有限公司)；HITACHI Pump L-2130 HITACHI Autosampler L-2200 OrganizerHITACHI UV-VIS Detector L-24202.1.2药品氟伐他汀钠 （浙江海正药业有限公司，批号20050617）羧甲基淀粉钠CMS- Na (天津市福晨化学试剂厂)； 微晶纤维素MCC （天津市光复精细化工研究所）； 硬脂酸镁 (湖州展望化学药业有限公司提供)低取代羟丙纤维素LS-HPC （ZhengJiang Joinway Pharmaceutical Co.Ltd.)； 糊精 （天津市福晨化学试剂厂）；滑石粉 （天津市福晨化学试剂厂）；淀粉 （天津市福晨化学试剂厂）；预交化淀粉（Zhengjiang Joinway Pharmaceutical Co.Ltd.）；95%乙醇DAMAOREAGENT(分析纯)（天津市大茂化学试剂厂）。2.2空白颗粒湿法造粒工艺2.2.1 分散片工艺流程图本实验采取空白颗粒法制粒压片，该方法的一般工艺流程如下图2-1所示：图2-1 分散片优化处方流程图2.2.2 制片工艺流程湿法制粒压片法可以较好地解决粉末流动性差、可压性差的问题，生产工艺流程为：制软材、制粒、干燥、整粒、压片。按处方量称取原辅料，原辅料(过100目)混合均匀后以不低于80%酒精溶液为粘合剂制软材，过14目筛制粒，60-80干燥约5小时，先过20目筛再过60目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用直径6.50mm冲压片，片重7.5%，压力为3-5kg/cm 2,崩解时间3min左右检测，包装。2.2.2.1 制软材将处方量的辅料40%的微晶纤维素、10%的低取代羟丙纤维素以及5%的羧甲基淀粉钠做为崩解剂，32%的淀粉、8%的糊精及5%的预胶化淀粉为填充剂混合均匀后制软材，加入适量的酒精（80%），搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。粘合剂的用量与原 料的理化性质及粘合剂本身的黏度皆有关。加酒精时，应当多次少量的加，使软材达到“握之成团，压之即散”即可。一般情况下，粘合剂的用量多、湿混的强度大、时间长，将使制得的颗粒密度较大或硬度较大。2.2.2.2 制粒空白颗粒法：主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，可先制成不含药的空白干颗粒，将氟伐他汀钠药物混合在干颗粒中，混匀后压片，此法称为空白颗粒法。本实验就是采用空白颗粒法。 工作原理：将软材置于14目筛上部的加料斗中，筛的下部有一个托盘，将软材置于倒置的筛上，挤压软材搓过筛网而制成湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒，有时也可使软材二次或三次通过筛网，这样可使颗粒更为均匀且细粉较少，同时也可减少粘合剂的用量，缩短下一步的干燥时间。2.2.2.3湿颗粒的干燥干燥的基本原理：在干燥过程中，水分从物料内部移向表面，再由表面扩散到热空气中。当热空气与湿物料接触时，热空气将热能传给物料，这个传热过程的动力是二者的温度差；湿物料得到热量后，其中的水分不断气化并向热空气中移动，这是一个传质过程，其动力为二者的水蒸气分压之差。温度控制在60-80，干燥约5小时。 （1）物料中水分的性质 结合水分与非结合水分。结合水分系指主要以物理化学方式与物料结合的水分，它与物料的结合力较强，干燥速度缓慢。结合水分包括动植物物料细胞壁 内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。非结合水分系指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快，所以在干燥过程中保持干燥后的颗粒含3%的结合水分，以免在压片过程中出现裂片现象。（2）干燥设备：包括常压箱式干燥器、流化床干燥机、喷雾干燥机、红外干燥器、微波干燥器及冷冻干燥机。本实验选用的是“常压箱式干燥器”适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较长的物料。干燥时间约5-6小时既可。2.2.2.4整粒与混合在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，这就是整粒的过程。一般采用编织筛过筛的办法整粒，先过20目再过60目筛进行整理，筛除多余的细粉，以免造成细粉太多，硬度过大。筛分是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。影响筛分的因素见下表2-1。表2-1 影响筛分的因素影响筛分的因素及原因（1）粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，一般筛分粒径不小于7080m，聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离。（2）物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔。（3）粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易过筛。（4）筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。2.2.3 压片工艺2.2.3.1压片过程与机理药物及辅料在外界压力之下有足够的内聚力通过之间的粘结作用而成片剂与粘附力和内聚力有关。原辅料经过制软材造粒干燥筛分等过程优化空白颗粒，将主药氟伐他汀钠混于空白颗粒中并压片。2.2.3.2 粉末结合成颗粒的机理（1）湿法制颗粒：水分及其形成的液桥、液滴的表面张力；干燥后由于熔融、粘合剂的固化及重结晶形成的固体桥无水药物粉末。（2）颗粒压制成型：外力的作用使颗粒间接触面积增大；产生较大的表面能。从而使颗粒产生不可逆的塑性变形，并借助分子间力、静电力而成片剂。亲水性药物的水膜； 片剂毛细管中的水分有助于成型和增强粘结力； 受压产生的热量产生熔融、形成低共熔混合物、固体桥；药物、辅料中形成的氢键。（3）压片过程中压力的传递和分布：传递：垂直方向、水平方向分布；药品周边、片心、片面各部分的压力和密度的分布不均匀；颗粒中各种压力分布不均匀。（4）片剂的弹性复原：颗粒被压缩后会发生塑性变形（利于成型）、弹性变形，制备成的片剂内有一定的弹性内应力。片剂的弹性复原及压力分布不均匀，是导致裂片的主要原因2.2.3.3 压片机有单冲压片机和多冲旋转压片机两大类，单冲压片机仅适用于很小批量的生产和实验室的试制，生产中广泛使用多冲旋转压片机。本实验采用单冲压片机进行压片，在压片前先家0.11的硬脂酸镁，混合均匀后压片。在压片过程中用力要均匀，否则可能出现裂片、碎片现象。压片的三大要素见表2-2。表2-2 压片的三大要素要素原因流动性对于制备好的药物颗粒要有好的流动性，在压片时充填才不会出问题，片重差异才会合格。压缩成型药物颗粒需要有一定的压缩成型性，要有一定粘性，不然会裂片、松片。润滑性药物颗粒的粘性不能过大，过大首先压片时会粘冲，片面就不会光洁，所以药物颗粒需要有一定的润滑性。2.3片剂的成型及其影响因素片剂成型是一个物理压缩过程。影响片剂成型的主要因素包括以下几方面：2.3.1 药物的可压性可压性差，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。可压性可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下：弹性复原率=（HtHo）/Ho100%式中：Ht为片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho为片剂被加压时的高度，可用位移传感器与应变仪联合应用而测得。2.3.2 粘合剂和润滑剂粘合剂增强颗粒间的结合力，易于压缩成形，但用量过多时易于粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。常用润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），可减弱颗粒间的结合力。2.3.3 水分适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。但颗粒的含水量也不能太多，易造成粘冲。2.3.4 压力一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。加压时间延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。2.4制备总工艺如图2-2所示。 图2-2 片剂制备总工艺2.5处方优化2.5.1片剂常用的辅料2.5.1.1填充剂（稀释剂）填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。常见的填充剂如下表2-3。表2-3 填充剂筛选表淀粉常用的是玉米淀粉，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，以免制成的药片过于松散。糖粉优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，常与糊精、淀粉配合使用。糊精是淀粉水解中间产物的总称，亦称高糊（高黏度糊精），常与糖粉、淀粉配合使用。预胶化淀粉是多功能药用辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。微晶纤维素具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的干粘合剂使用，同时具有崩解剂的作用。2.5.1.2 湿润剂某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体就称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏 性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的黏性物质就称为粘合剂。它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可将 总称为结合剂。常见的润湿剂和粘合剂如下表2-4。表2-4 润湿剂筛选表蒸馏水是湿润剂。较易发生湿润不均匀现象，最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替。乙醇是湿润剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏性太大的药物。2.5.1.3 崩解剂崩解剂是使片剂从一个整体的片状物迅速裂碎成许多细小颗粒的物质，有利于片剂中主药的溶解和吸收。用量：崩解剂总量一般为片重的5%60%，根据崩解剂的性能加入量有所不同。主要有以下几种见下表。表6 填充剂筛选表干淀粉是一种最为经典的崩解剂，吸水膨胀率为186%左右。适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，对易溶性药物的崩解作用较差。羧甲基淀粉钠吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，其用量一般为1%6%。低取代羟丙基纤维素吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时），一般用量为2%5%。2.5.1.4 润滑剂润滑剂是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称。助流剂是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。常见的润滑剂如下表2-5。表2-5 润滑剂筛选表硬脂酸镁用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。滑石粉主要作为助流剂使用，常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%.因此，在制片过程中我们选择以微晶纤维素（MCC）、羧甲基淀粉钠（CMS- Na）、低取代羟丙纤维素(LS-HPC)做崩解剂，以糊精、淀粉、预胶化淀粉做填充剂，以硬脂酸镁做润滑剂，以乙醇做润湿剂进行片剂的制备。2.5.2 崩解剂的初步选择在辅料初步选择的基础上，采用正交设计法考察CMS-Na, LS-HPC, MCC的用量之比，以崩解时间作为指标确定崩解剂的用量，最终确定以微晶纤维素40%、羧甲基淀粉钠5%、低取代羟丙基纤维素10%。2.5.3 填充剂的初步选择在其他因素不变条件下，选择淀粉、预胶化淀粉、糊精为填充剂，微晶纤维素（MCC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）为崩解剂，压片，进行崩解时限和片剂外观的考察。此表为填充剂筛选表2-6。表2-6 填充剂初步选择表淀粉糊精预胶化淀粉3465% 32853010530%6%930782889根据所选择的处方压片制得的分散片，测得的片重情况见下表2-7。表2-7 所测分散片的片重分组片 重(g)第一组0.0930.0890.0970.1050.1120.109第二组0.0970.0950.1020.0950.0960.102第三组0.1220.0970.1160.1150.0980.095第四组0.0950.1010.9010.0900.0950.097第五组0.0950.1160.1120.0990.1120.102第六组0.9790.1220.1100.1130.9900.091根据所选择的处方压片制得的分散片，测得的硬度情况见下表2-8。表2-8 所测分散片的硬度分组硬 度(kg/cm2)第一组2.93.83.14.25.23.8第二组4.44.63.94.64.04.4第三组4.55.06.54.84.45.8第四组4.85.25.44.74.95.6第五组4.44.54.64.04.44.2第六组4.73.75.25.75.54.9根据所选择的处方压片制得的分散片，测得的崩解度情况见下表2-9。表2-9 所测分散片的崩解时间分组崩 解 时 间（min）第一组50334”345”245”417”443”第二组147”155”205”231”316”303”第三组245”245”345”424”245”434”第四组323”243”345”445”441”424”第五组132”145”127”445”157”312”第六组334”323”245”445”512”502”根据两组数据的对比得到最终初步筛选的处方共为三组，见下表2-10。表2-10 筛选后的处方表淀粉糊精预胶淀粉MCCCMS-NaLS-HPC34%7%4%40%5%10%32%8%5%40%5%10%30%9%6%40%5%10%将筛选的数据再进行进一步优化，测得的片重见下表2-11。表2-11 所测分散片的重量分组片 重(g)第一组0.0910.0950.1120.1030.8510.099第二组0.0930.0950.0910.1100.1010.095第三组0.0990.1150.0930.0920.1130.101所测分散片硬度情况，见下表2-12。表2-12 所测分散片的硬度分组硬 度（kg/cm2）第一组5.15.04.54.64.74.8第二组4.63.54.83.83.74.5第三组4.95.04.85.25.23.9所测分散片的崩解时间情况，见下表2-13。表2-13 分散片的崩解时间分组崩 解 时 间（min）第一组48”325”340”240”424”416”第二组230”240”200”225”315”300”第三组240”243”345”424”230”425”将初步筛选的处方进行精选，重新将辅料进行混合、干燥、整粒、压片。通过对重量、硬度、崩解度的重新检测。最终确定的两组处方分别淀粉30%，糊精为7%，预胶淀粉为8%和淀粉32%、糊精8%、预胶化淀粉5%的方法制成的片剂，片面光洁且成本较低，而崩解时限相差不大。2.5.4正交试验法 采用正交设计法考察糊精、淀粉、预胶淀粉、糖的用量之比，以崩解时间作为指标确定辅料剂的用量，选择最佳处方。填充剂因素见下表2-14；根据因素水平表，选用L9（43）正交表进行试验，分别测定各处方的崩解时间，进行极差分析和方差分析，结果见表2-15。表2-14 因素水平表 Level水平Factor 因素淀粉（%）糊精（%）预胶淀粉（%）134742328533096表2-15 因素水平结果分析(n=6) N0.Level水平Disintegration time/s崩解时间A (%)B (%)C (%)11（4）11982122201313314542228852239962311017313107832197933387880008700092000926678533385667850009333388000R766780006333正交试验表明，在处方中辅料中淀粉的量对崩解时间有显著影响，其次为糊精的用量，再次为预胶淀粉。对其进行方差分析。确定最佳方案A3B2C2，以淀粉32%，糊精为8%，预胶淀粉为5%为最佳处方。2.6分散片的质量标准拟定2.6.1 片剂的质量检查2.6.1.1外观性状片剂表面应完整光洁，色泽均匀，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。2.6.1.2 片重差异现行药典对片重差异限度的要求，见下表2-16：表2-16 中国药典规定的片重差异限度片剂的平均重量（g） 片剂差异限度(%)0.30 7.50.30 5.0将压好的片剂首先进行片重检查，检测结果如下表2-17。表2-17 所测分散片的重量分组片 重(g)平均片重第一组0.0930.0890.0970.0950.1020.1090.097第二组0.0970.0950.1020.0950.0960.1020.098第三组0.1010.0970.0910.1030.0980.0950.097第四组0.0950.1010.0910.0900.0950.0970.095第五组0.0950.1010.1000.0990.1020.1010.099第六组0.0970.0920.0980.0970.0900.0910.094片重差异过大，意味着每片中主药含量不一，对治疗可能产生不利影响，具体的检查方法如下：取6片，精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出上表中差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。检测结果表明，平均片重为0.096g，符合中国药典规定的要求。2.6.1.3硬度片剂应有适当的硬度，硬度可由硬度仪测定，取4片相同处方的药片测其硬度硬度在3.0-5.0kg-2较好。检测结果见下表2-18。表2-18 硬度检测表分组硬 度(kg/cm2)平均片重第一组2.93.83.14.25.03.83.8第二组4.44.63.94.64.04.44.3第三组4.55.05.03.94.45.04.5第四组4.85.05.44.74.95.04.9第五组4.44.54.64.04.44.24.3第六组4.73.75.05.73.54.94.6结果表明，平均片重在4.35g。因此，本处方硬度均在3.0-5.0kg-2 范围内，均达到标准。2.6.1.4崩解度按照中国药典2005年版二部附录IA的要求，取优化处方的含药片6片，在(20士1)水中测量崩解度，如下表2-19。表2-19 分散片的崩解时间分组崩 解 时 间（min）平均片重第一组50234”245”245”217”243”219”第二组147”155”205”231”300”