课件：ARB科素亚在肾脏病治疗中的优势527无锡.ppt

ARB在慢性肾脏病治疗中的优势,李世军 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所,目 录,对肾素-血管紧张素系统（RAS）的认识决定了ARB的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保护作用的ARB用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题,ATII在器官损害中的中心作用,ARB：阻断AT1受体的不利作用 更好发挥AT2受体的有益作用,AT1 受体阻断的临床意义,血压,动脉粥样硬化,内皮功能,神经内分泌,LVH,心脏保护 血管保护 肾脏保护,AT1 AT1 受体阻断,AT2 结合于AT2 受体,ARB,LVH=left ventricular hypertrophy.,Stimulation of the AT2 receptor results in:,对RAS系统的认识决定了ARB的临床应用范围,ARB作用广泛，从不同角度，可能有不同看法，有不同的应用指征 降压作用是连接心、脑、肾的主线 从肾脏病角度看，ARB有其独特作用 如何合理应用ARB 将病人作为一个整体，综合考虑，全面权衡？,ATII诱导肾损伤的发病机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压 增加蛋白尿 增加肾小球系膜对大分子的内流量 小管-间质损害 增加醛固酮、钠的重吸收 刺激内皮素，TGF-1、 PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1） 刺激了原癌基因的生长 增加NH3 产物 。,慢性肾脏病应用ARB治疗的目的,降低血压（降压） 共性 延缓慢性肾功能进展（保护肾功能） 减少白蛋白或蛋白尿（降蛋白尿） 其它 改善病人的长期预后？,目 录,对肾素-血管紧张素系统（RAS）的认识决定了ARB的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保护作用的ARB用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,高血压对肾脏的影响,高血压能导致靶器官肾脏损伤 良性高血压 良性小动脉性肾硬化症 恶性高血压 恶性小动脉性肾硬化症 导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血 导致肾小球内高压、高灌注、高滤过 两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎 缩及肾间质纤维化 终末期肾脏病 肾脏病变又可引起肾性高血压，形成恶性循环,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Jafar TH, et al. Ann Intern Med. 2001;135:73-87.,11项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Zanchetti A, et al. Journal of Hypertension. 2002;20:2099-2110.,慢性肾脏病需要更严格的控制血压目标,美国JNC 7/ 2003ESH/ESC 临床医师高血压实用指南/ 中国高血压防治指南2004 （实用本） 合并肾病的高血压 130/80mmHg WHO/ISH 高血压防治指南 蛋白尿1g/d的个体 130/80mmHg 蛋白尿1g/d的个体 125/75mmHg,Chobanian A, et al. JAMA, 2003;289:2560-72. Journal of Hypertension, 2003;21:1011-53. 高血压杂志. 2004;12(6):483-6. J Hypertens, 1999, 17:151-183,ARBs 降压幅度,氯沙坦 50100mg - 30.2/ - 16.6 mmHg （LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE） 缬沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE） 厄贝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT）,目 录,对肾素-血管紧张素系统（RAS）的认识决定了ARB的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保护作用的ARB用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题,ARB的肾脏保护作用,血流动力学作用改善肾小球内“三高”状态 （高压力、高灌注、高滤过） 直接降低系统性高血压 选择性扩张出球小动脉 非血流动力学作用 改善肾小球滤过膜选择性通透作用，使蛋白尿排泄减少（大、中分子蛋白尿） 保护足细胞作用（减少足突细胞隔膜上Nephrine丢失，足细胞脱落） 减少细胞外基质（ECM）蓄积作用,Adenosine AngII ET TX2 NE cAMP,PGs AngII ET NE,Volume 压力 成份 应激,全身,NO PGs Ach cGMP ANP BK,PGC=70,管球反馈,髓质间质压力,小管,NO BK,正常情况下肾小球血流动力学由众多复杂因素精密调节以保证灌注和滤过正常 通过肾小球出、入小动脉调节 -在SBP80-160 mmHg时PGC稳定,肾小球血流动力学影响因素,肾小球毛细血管压力的决定因素及 可能的降压治疗作用,钙离子拮抗剂,ACE抑制剂 ARB,平均动脉压,RA,PGC,RE,RA入球小动脉阻力 RE出球小动脉阻力 PGC肾小球毛细血管压力,150 100 50,60,90,120,150,180,210,240,平均动脉压(mmHg),正常肾脏,肾病或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),肾脏自调能力下降 使收缩压与肾小球内压成正相关,Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,AII,AT1 R,TGF - 1,细胞外基质成份生成(胶原),基质金属蛋白酶(MMP),纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-1),细胞外基质,ARB,AII导致肾小球硬化的非血流动力学机制,纤溶酶原激活剂(tPA),细胞外基质(ECM)降解,ATII诱导的小管间质损伤示意图,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,毛细血管丛,球囊腔,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉,AII拮抗剂对慢性肾脏病患者的作用,血压依赖性效应,降低系统性高血压 改善肾小球内“三高状态”，延缓肾损害进展 全部降压药物都具有血压依赖性效应降压达标,非血压依赖性效应,降低系统性高血压无关的其它保护作用 直接扩张出球小动脉 改善肾小球滤过膜选择性通透作用 保护足细胞作用 减少ECM蓄积作用,非血压依赖性效应,降压药中，除ARB、ACEI外，都无非血压依赖性效应 从肾脏保护作用角度讲，降压药应选用ARB，ACEI 血压正常的肾脏病人也能应用ARB保护肾脏,肾脏保护作用的ARB用量值得探讨,非血压依赖性效应ARB用量可能要大？ 循环型RAS约占15%,作用时间短,主要具有影响心率、收缩血管等生理功能 组织型RAS占85%,作用时间长,经常地控制该局部组织器官的诸多生理功能，是组织生长的刺激因子,可引起各种病理改变 肾组织中浓度远高于循环中60100倍 氯沙坦：剂量倍增肾保护作用更强,ARB降压治疗目前推荐使用的剂量,氯沙坦 50-100 mg/d 缬沙坦 80-160 mg/d 厄贝沙坦 150-300 mg/d 替米沙坦 40-80 mg/d 坎地沙坦 8-16 mg/d,氯沙坦：剂量倍增肾保护作用更强,氯沙坦减少蛋白尿有明显的剂量依赖关系, 100mg氯沙坦肾保护作用增强。 RENAAL研究中有71%的患者接受氯沙坦100mg治疗，显示了更好的肾保护作用,氯沙坦100mg: 更多安全，更多保护,氯沙坦100mg与50mg降压作用差别不大 氯沙坦100mg全程护肾同时，无需担心低血压,RENAAL*,GFR decline (ml/min/1.73m2/year),IDNT,DETAIL,*Median; Mean Completers,IRMA2,ARB延缓GFR的临床研究,Barnett et al. Acta Diabetol 2005; 42 Suppl 1:S42-S49,治疗时间,3.4 years,2.6 years,2 years,5 years,氯沙坦使血清肌酐加倍危险性下降25%,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,250 个 中心、 29 个国家 1513 名2型糖尿病肾病患者,RENAAL,氯沙坦：降低DN进展至ESRD危险,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL,氯沙坦：使ESRD或死亡的危险性下降20%,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL,血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡危险性下降,月,事件%,p=0.024,危险性下降: 16%,P,L,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,40,50,0,12,24,36,48,0,10,20,30,40,50,p=0.008,危险性下降: 22%,P,L,意向性分析,符合方案分析,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):861-869. Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.,RENAAL,降低肾脏疾病进展速率 (1/血清肌酐的斜率的中位数),氯沙坦,安慰剂,0,-.02,-.04,-.06,-.08,dL/mg/yr,-0.056,-0.069,p=0.01 下降18%,(+ 常规治疗),(+ 常规治疗),Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL,RENAAL试验证实， 亚洲人群应用氯沙坦效果更佳,亚洲患者应用氯沙坦 -发展为主要综合终点的危险性下降35（P0.02） -肾脏终点如ESRD或血清肌酐加倍危险降低36（P 0.034） -蛋白尿显著降低47（P0.01） -肾功能减退减少30.7 （P0.074）,目 录,对肾素-血管紧张素系统（RAS）的认识决定了ARB的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保护作用的ARB用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题,ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿,尿蛋白是与肾功能损害相关的独立危险因素 大量蛋白尿又可激活补体,恶化间质炎症,加重组织间隙水肿,持续蛋白尿还可引起高血脂症,Schiller et al, 1999 dePablos Velasco et al, 1998 Buter et al, 2000 Esmatjes et al, 2001 Lozano et al, 2001 Ersoy et al, 1999 Kosicka et al, 1999 LaCouciere et al, 2000 Grinstein et al, 1999 Hortal et al, 1998 Fauvel et al, 1996 Erley et al, 1995 Bauer et al, 1995 Chan et al, 1995,尿蛋白 (mg/24 hrs),2型糖尿病 1型糖尿病 肾移植 高血压,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦对微量白蛋白的作用,氯沙坦:持续显著降低蛋白尿,以晨尿的尿白蛋白:肌酐比率计算,0,12,24,36,48,月,中位数变化%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,总体下降35%,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,ARB：多环节阻断肾脏疾病事件链,8.0g/天,4.0-7.9g/天,2.0-3.9g/天,1.0-1.9g/天,1.0g/天,月,肾脏损害比例,基线蛋白尿翻倍ESRD危险性随之翻倍,达到肾病终点%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,64.9%,34.3%,22.9%,11.4%,7.7%,肾脏损害比例,月,上升50%,上升0-50%,下降0-50%,下降50%,蛋白尿下降一半ESRD危险性下降61%,9.6%,26.2%,34.5%,38.0%,达到肾病终点%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(2): 281-7,氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者 终末期肾病(ESRD)风险,月,ESRD发生率（%）,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂 762 715 610 347 42 氯沙坦 751 714 625 375 69,风险降低 28% P=0.002,RENNAL研究：糖尿病肾病患者ESRD的发生率,11. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,仅供内部使用 03-2012-CZR-2011-CHI-4263-SS,与其他ARB相比， 氯沙坦100mg降压和肾保护剂量一致,根据美国说明书,15. Adv Ther 2010;27:257-84,目 录,对肾素-血管紧张素系统（RAS）的认识决定了ARB的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保护作用的ARB用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题,氯沙坦抑制尿酸分泌后的重吸收,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:475482,Enomoto S et al. Nature 2002;417(6887):447-52.,BMJ 2012;344:d8190,入组24768名新诊断痛风病人及50 000名对照组，其中12 858 (51.9%)的患者在诊断痛风前诊断为高血压。 评估不同的降压药物对高血压患者对痛风发生的作用,氯沙坦是唯一可以降低高尿酸血症风险的ARB 增加尿酸排泄，下降血尿酸水平20-25%,ARB可能较ACEI具有更好优越性,非ACE通路可能导致AngII的生成ARB可更全面阻断 无咳嗽反应 对GFR下降，血钾升高相对较轻 刺激AT2R可能有抗增生作用（有待进一步证实）,对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB,长期使用出现AngII ”逃逸”,完全彻底阻 断RAS系统,ARB与ACEI副作用,咳嗽-缓激肽，前列腺素等增多 血钾增高 ACEI减少醛固酮生成；增加前列腺素浓度 ARB减少醛固酮生成作用弱，不增加前列腺素浓度 血清肌酐上升 ACEI阻断出球小动脉缩血管作用；增强缓激肽扩血管作用 ARB阻断出球小动脉缩血管作用；不增强缓激肽扩血管作用,ACEI & ARB副作用比较,J Am Soc Nephrol 15: S71S76, 2004,慢性肾功能不全病人如何应用ARB,SCR265ummol/L（3mg/dl）？ 肾小球内“三高”状态的代偿机理破坏 CRF排钾能力差，易发生高钾血症 慎用,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,毛细血管丛,球囊腔,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉,AII拮抗剂对慢性肾脏病患者的作用,应用ARB后出现SCR值上升如何处理,SCR轻度上升（升高幅度30%）不仃药 表明有效降低肾小球内“三高”状态，延缓肾小球硬化发生 SCR上升（升高幅度30%，甚至50%） 仃药？ 脱水、NS有效血容量不足 肾动脉狭窄，老年人 慢性肾功能不全病人,强调个体化治疗,高血压发生发展及病理生理机制 肾脏病发生发展及病理生理机制 ARB等的药效学和药理学特点,CRF和/或DM患者的降压指南,血压超过降压目标15/10mmH