课件：抗心绞痛药 (2).ppt

1,26章 抗心绞痛药 chapter26 Antianginal pectoris,2,心绞痛概念,是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。,3,临床表现,胸骨后部或左前胸出现阵 发性绞痛，闷痛或压榨性 痛感。 放射左肩，左上肢及肢端 发作一般持续数分钟。 休息或用药常可缓解。,疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢，传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛觉感受。,4,心绞痛的危害,对生活质量的影响 频繁心绞痛，运动耐量活动受限，丧失劳力,社会负担： 占医疗费用相当大比重， 绝大多数用于住院及再灌注治疗 Heart. 2006 May; 92(5): 619624,5,WHO分型 劳累性 初发型：病程在1个月以内 稳定型：病情稳定，且病程1各月以上 恶化型：有心绞痛史，近1月内突然出现频繁、持续久、疼痛重的心绞痛，可发展为心梗 自发性 卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作 中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间， 梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛， 变异性心绞痛 混合性：劳累性和自发性心绞痛混合出现,心绞痛临床分类,劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发；经休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。主要由冠状动脉粥样硬化引起。,胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳力性心绞痛相比，其疼痛一般持续时间较长程度较重，并且不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检查改变。心电图常出现暂时的ST段压低或T波改变。它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。,6,6,心肌耗氧 心肌收缩力 心率 心室壁张力 心肌供氧 冠脉血流 侧枝循环（一般时关闭）,影响心肌耗氧与供氧的因素,7,心肌缺血缺氧,病因及病理机制,冠脉痉挛,冠脉狭窄,冠脉硬化,心 肌 耗 氧 量 增 加,心室壁 张力,心肌 收缩力,心率,乳酸、丙酮酸、组胺、K+ 聚积（代谢产物），刺激心肌自主神经传入纤维末梢,心绞痛,左 室 压 力,心 室 容 积,心 肌 供 氧 量 减少,冠脉 供血不足,8,病理改变,冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄，造成供应心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定性心绞痛与粥样硬化迅速发展，斑块破裂+痉挛+血栓形成+血小板激活有关。,9,抗心绞痛药的治疗基础,1、 增加冠状动脉(缺血区心肌的)供血 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。 2、 降低心肌耗氧量 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。 3、 抗血小板聚集和血栓形成。,10,临床常用药物,按作用机制分为三类： 硝酸酯类 -肾上腺素受体阻断药 钙通道阻滞药,11,第一节 硝酸酯类(nitrate esters),硝酸酯类包括 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate） 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate） 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）,硝酸酯类代表药 起效快、疗效肯定 经济、使用方便 防治心绞痛最常用药,12,硝酸甘油 nitroglycerin,【化学结构】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治疗心绞痛 。,13,【体内过程】,口服：首过效应明显，生物利用度10%； 舌下含服：避免“首关效应”，生物利用度80%，12分钟起效,持续20-30分。 皮肤吸收：避免“首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴膜剂），维持时间长，可预防发作。 肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。,14,基本作用：松弛血管平滑肌,硝酸甘油,NO,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,cGMP依赖性蛋白激酶,内钙释放、外钙内流Ca2+i,平滑肌舒张,同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。,肌球蛋白轻链去磷酸化,硝酸甘油药理作用,15,降低心肌耗氧量 扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注 左室充盈压，心内膜供血 改善左室顺应性 保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤 抑制血小板聚集、黏附,硝酸甘油抗心绞痛作用,16,治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量，心脏前负荷，室壁张力 ，耗氧 。 较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷。 缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力，心率，心肌耗氧量 。 影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧,1.降低心肌耗氧量,17,扩张V,回心血量,前负荷,心室容积缩小 心室内压,耗氧量,扩张A,后负荷,左室内压 ,室壁张力,心射血阻力,硝酸甘油,降低心肌耗氧量,小剂量,大剂量,18,输送血管,阻力血管,动脉,心肌局部缺血时,用硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,缺血区,非缺血区,2.扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。,刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。,19,心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血,3.左室充盈压,心内膜供血,改善左室顺应性,心肌变红,硝酸甘油 扩张V,回心血量,心室内压 扩张A,心室壁张力 有利于血液从外膜流向心内膜缺血区,20,4.保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤,释放NO 促进内源性PGI2 释放CGRP 保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改散左室重构等。,21,硝酸甘油,NO,GC,cGMP,依赖cGMP的蛋白激酶,MLCK-P,血管平 滑肌松弛,PGI2,CGRP ,激活KATP通道 K+外流,复极化加速,Ca2+,MLCK,（+）,（-）,作用机制,22,硝酸甘油临床应用,各类心绞痛（舌下含服0.30.6mg） 高效、速效、方便、经济、迅速缓解。 运动耐量、改善缺血EKG、运动心律失常。 预防心绞痛 发作前给药，贴膜片剂或长效类药 急性心梗（静脉给药） 减少心肌损伤，缩小梗死范围 心衰和呼衰、肺动脉高压,23,硝酸甘油不良反应,治疗量,大剂量,体 位 性 低 血 压,超剂量,高铁 血红 蛋白 血症,久用,耐 受,加 重 心 绞 痛 发 作,血压过度下降， 反射性交感兴奋， 增加心率、增强心肌收缩力，耗氧量增加,血红蛋白是很强的NO捕捉剂,如血液中有NO生成,它将迅速被氧合血红蛋白结合使其氧化为硝酸盐,同时生成高铁血红蛋白。,治疗量,大剂量,超剂量,久用,24,耐受机制,血管平滑肌消耗 SH BP，交感 RSSA,水钠,防治对策,调整给药剂量，减少给药频繁 采用最小剂量，间歇疗法（停药间歇期h） 补SH-乙酰半胱胺酸及蛋氨酸食物,25,硝酸异山梨酯(消心痛)： 长效，作用弱但持久，用于预防 单硝基异山梨酯： 消心痛代谢物，无首过消除，生物利用度高,其它硝酸酯类药物,26,二、受体阻断药 1受体阻断药,普萘洛尔 吲哚洛尔 噻马洛尔,阿替洛尔 美托洛尔 醋丁洛尔,抗心绞痛作用 降低心肌耗氧量; 改善心肌缺血区供血 ; 减少心肌游离脂肪酸含量； 抑制血小板聚集。,27,【抗心绞痛作用机制】,1、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制） 心绞痛发作时常伴有交感活性增强。 阻滞心脏的1-受体,心率心肌收缩性心肌耗氧量。 心肌收缩力,心室容积,射血时间,心肌耗氧量。 总的结果：降低心肌耗氧量。 2、改善心肌缺血区供血 减慢心率,舒张期相对延长,冠脉灌注时间延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区； 降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉,促使血液流向已代偿性扩张的缺血区,增加缺血区血流量； 此外,增加侧支循环,增加缺血区血流灌注量。,28,【抗心绞痛作用机制】,3、改善心肌代谢情况：抑制脂肪分解,降低血中游离脂肪酸；增加对糖的利用,降低心肌耗氧量 4、抑制血小板聚集：抑制肾上腺素诱导的血小板聚集，使冠脉血流较为通畅和预防心肌梗死,29,稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛 伴高血压、心律失常好 变异型心绞痛（冠脉痉挛）禁用 （冠脉-R阻断，-R，冠脉收缩） 联用受体拮抗药+硝酸甘油 注意：-R 阻断 心收缩力 心室容积 射血时间延长 合用硝酸甘油,受体拮抗药临床应用,30,硝酸酯类,HR 心肌收缩,心室射血时间 心室容积增大,HR 心肌收缩,阻断剂,心室射血时间 心室容积缩小,总耗氧量,BP,+,31,注意事项： 心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、度以上房室传导阻滞者，禁用-受体阻滞剂； 支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用； 避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常。 血脂异常慎用。,32,抗心绞痛作用： 降低耗氧量 舒张冠状血管 保护缺血心肌细胞 抑制血小板聚集,硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓,三、钙通道阻滞药,33,【抗心绞痛作用机制】,降低心肌耗氧量 1）扩血管：减轻后负荷，降低心肌耗氧量。 2）心肌收缩力减弱；心率减慢：阻断心肌细胞Ca2+通道，抑制NA释放，使心肌耗氧量降低。 增加缺血心肌的血流供应 1）舒张冠脉血管，尤其是痉挛状态的，增加冠脉流量； 2）促进侧支循环。 保护心肌细胞 减轻“Ca2+超载”。 抑制血小板黏附和聚集。,34,钙通道阻滞药抑制钙通道,Ca2+内流,血小板聚集,保护缺血心肌细胞防坏死,心肌收缩、HR ,扩张血管,冠脉扩张,心负荷,冠血流,耗氧量,BP,供氧量,35,钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。 与受体阻断药比 优点： 变异型心绞痛是最佳适应证； 适于心肌缺血伴支气管哮喘者； 适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者； 较少诱发心衰。,钙通道阻滞药临床应用,36,三类钙拮抗药临床应用特点比较,37,三类抗心绞痛药物临床应用特点比较,38,四、其他抗心绞痛药,丹参酮-A 磺酸钠 抗心肌缺血、改善乳酸代谢 抑制血小板聚集、抑制血栓形成 用于冠心病、心绞痛、急性心梗 尼可地尔 新型扩管药 促K+外流胞膜超级化抑Ca2+内流 用于变异性心绞痛 释放NO cGMP,39,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,具有独特双重机制的K通道开放剂,尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂,Nitrates-like effects 类硝酸酯作用,KATP channel opener ATP敏感的钾离子通道开放剂,40,VMSC,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛作用机制,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭， Ca2+内流,41,抗心绞痛药物的临床使用,41,从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后,42,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制