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文档简介

惰性淋巴瘤的化疗进展,恶性淋巴瘤的分类,淋巴瘤分类 1893年Dreschfeld和Kundrat分类; 1942年Gall和Mallory分类; 1949年Jackson和Parker分类; 1966年Rappaport分类; 1974年Dorfman分类; 1974年英国Bennet分类; 19741992年Kiel分类; 1975、1976年Lukes和Collins分类; 1976年WHO分类; 1978年英国淋巴瘤分类; 1979年日本淋巴瘤分类; 1982年工作方案(WF); 1994年修订的欧美分类(REAL) 1998年、2001年WHO分类,我国的淋巴瘤分类: 1977年郑州分类 1979年洛阳分类 1982年上海分类 1983年北京分类 1985年成都分类 1999年遵义分类,WHO 2001分类,2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点: 1、独立疾病,每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义,具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK(自然杀伤)细胞。 5、分化阶段:发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素,NHL各型的细胞来源,骨髓,B细胞,T细胞,前B细胞,SLL,边缘区/套区,生发中心,淋巴结,MZL,MCL,FL,DLBCL,前T细胞,胸腺,结外组织,外周T细胞淋巴瘤,淋巴结,ALCL,生发中心,SLL:小淋巴细胞淋巴瘤 MZL:边缘区(MALT)淋巴瘤(后生发中心) MCL:套细胞淋巴瘤(前生发中心) FL:滤泡型淋巴瘤 DLBCL:弥漫大B细胞淋巴瘤 ALCL:间变性大细胞淋巴瘤,2001年WHO淋巴瘤分类,B细胞淋巴瘤 1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LBL) 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病(B-PLL) 4、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL) 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤,+/- 绒毛状淋巴细胞(SMZL) 6、毛细胞白血病(HCL) 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL) 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤(MALT-MZL) 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤,+/- 单核细胞样B 细胞(MZL) 10、滤泡淋巴瘤(FL) 11、套细胞淋巴瘤(MCL) 12、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL) 13、伯基特淋巴瘤(BL),T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/T-LBL) 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL) 4、颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL) 5、侵袭性NK细胞白血病(ANKCL) 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L) 7、节外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL) 8、肠病型T细胞淋巴瘤(ITCL) 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型,NHL的各亚型比例,弥漫大细胞型 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带,结外(MALT) 8% 周围性T细胞型 7% 小细胞(B)型 7% 外套细胞型 6% 原发纵隔大细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Buikitt型 1%,ILSG建议的临床分组,1、惰性淋巴瘤 B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL) 滤泡淋巴瘤(FL)(小细胞和混合性) 边缘带白血病 毛细胞白血病(HCL) 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL) 颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL) 成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)(闷燃型) 菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS),ILSG:国际淋巴瘤研究组,ILSG建议的临床分组,2、中度侵袭性淋巴瘤 B-前淋巴细胞白血病(B-PLL) 套细胞淋巴瘤(MCL) 滤泡淋巴瘤(FL)(大细胞) 慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL) 成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)(慢性) 血管中心型淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 3、侵袭性淋巴瘤 弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL) 周围T细胞淋巴瘤(PTL) 间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),ILSG建议的临床分组,4、高度侵袭性淋巴瘤 前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LBL) 伯基特淋巴瘤(BL) 高度恶性B细胞淋巴瘤,伯基特样 前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/T-LBL) 成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)(急性和淋巴瘤),惰性淋巴瘤的发病情况,流行病学: FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70%,占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%,占全世界的22%。 FL的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些 FL主要影响到成人,平均年龄59岁,男:女为1:1.7,20岁以下的人罕见。 台湾:FL占NHL的6-13% 中国大陆:FL占NHL的5.5-11%,FL四种分型比较,惰性淋巴瘤的治疗,I-II期的治疗,占10-20%的病例 17个临床试验(1066例)表明: 放射治疗是首选治疗,可能治愈 加用化疗可提高无病生存率,但对总生存期无影响。,Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001,III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤 多数患者用IV期患者的化疗方法 放射治疗的5年的FFS约60% 是否能治愈有争论,IV期的治疗,根据: 随机试验 24/3664 前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016 文献综述 6 共: 60/5994,IV期的治疗,结论: 1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物,经常复发,但再用仍有效。 2. 无证据表明,开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。 3. 无本病引起的相关症状,治疗可以推迟。 4. 加用干扰素于初始化疗,可增加有效率和延长缓解期,但仍无足够的证据证明能延长生存期。 5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效,特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高(有效率70%-90%)。 6. 单克隆抗体(Rituximab)对复发患者约50%的患者有效。,超大剂量化疗,19个临床试验(1639例) 结果:复发的患者,自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解,但延长生存期的证据仍不足;用于初治阶段或复发阶段,是否能提高无病长期生存率,仍需进一步研究。,惰性淋巴瘤化疗进展,嘌呤类药物 氟达拉滨 克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin) 新的联合化疗方案,M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤(IV期)的25年回顾,IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone,2003 ASH, Abstract 1446,SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,S7204: CHOP S7426、S7713: CHOP S8809: ProMACE-MOPP S9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone),William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003,SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,CHOP(1974) 150 111 73%,CHOP(1977) 206 148 62%,FM(1995) 78 19 88%,ProMACE- 501 176 77% MOPP(1988),0,5,10,15,年,0%,20%,40%,60%,80%,100%,病例数 死亡 4年生存率,惰性NHL化疗方案比较,bcl2 易 位,原癌基因 在肿瘤发生中发挥作用 见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者 未见于正常B细胞 基因敲除伴有疾病无进展生存延长 PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一,各化疗方案的分子缓解率,Peter McLaughlin, Progress and promise in the treatment of indolent lymphomas. The oncologist 2002;7:217-225,分子缓解率对预后的影响,5年疾病无进展率: 治疗3个月后获得分子生物学缓解者 78% 治疗3个月后未获分子生物学缓解者 35%,Ref.: Cabanillas F; VII Int. Conference on Malignant Lymphome; Lugano; 1999,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL的随机对照研究,159病例入组 入组标准: CD20+ 滤泡型(I-II级) Ann Arbor II-IV期 ECOG 0-2,随 机 分 组,FM 28天重复,6疗程,CHOP 28天重复,6疗程,随 机 分 组,观察,Rituximab 375mg/m2/weekX4,CR/PR,稳定或进展,退出研究,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL:疗效,CHOP FM p值 化疗后 cCR 38% 67% .0013 mCR 20% 36% 未报 Rituximab后 cCR 70% 88% 未报 mCR 42% 58% .049,cCR: 临床完全缓解 mCR: 分子学完全缓解,氟达拉滨方案治疗难治复发的惰性淋巴瘤,FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究(上海),19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组 平均年龄45岁(16-59岁) ECOG评分:0分:4;1分;7;2分:8 Ann Arbor分期:均IV期 13例有结外病灶,其中6例有骨髓侵润 病理类型: SLL:6 滤泡型:6 皮肤T细胞淋巴瘤:3 T细胞淋巴瘤:2 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤:1 弥漫大B细胞淋巴瘤:1,FMD方案,氟达拉滨 25 mg/m/d i.v. d 1-3 米妥蒽醌 10 mg/m i.v. d1 地塞米松 20 mg/d p.o. d1-5 每4周重复1次 平均接受的化疗疗程:2.5个,结果,完全缓解:10例/19例 (52%) 部分缓解:5例(26%) 总有效率:78% 稳定和进展:4例,毒性,骨髓抑制: 白细胞最低点:2.45x109/l III-VI级粒细胞下降:4例(21%) III级贫血:1例 III级发热:1例 II级出血:2例 其它毒性: 恶心呕吐: II级 3例,I级 8例 肝毒性:II级 1例,I级 2例 心脏毒性:I级 1例,结论,FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案,尤其完全缓解率较高。 FMD方案的耐受性较好,主要毒性为骨髓抑制。,含氟达拉滨方案的初步结论,作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续 对经治患者的完全缓解率约为50-60 % 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率 有较高的分子缓解率 治疗易于耐受,研究设计,题目:氟达拉滨、米托蒽醌(FM)与 CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的 配对对照临床研究 目的:评价FM方案与CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位 生存期和中位疾病进展时间)和安全性 对比,治疗方案,A组: 氟达拉滨(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重复,共6个疗程 B组: CTX:750mg/m2 iv day1; ADM:50mg/m2 iv day1; VCR:1.4mg/m2 iv day 1; Prednison: 60mg/m2 po days1-5,每28天重复,共6个疗程,入选标准,符合恶性淋巴瘤的诊断标准,本病的确诊有赖于病理组织学检查,包括免疫组化及分子遗传学检查。 年龄1665岁。 一般状况可,ECOG评分2分。 病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级 Ann Arbor分期II-IV期 至少有一个可测量的病灶。 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。 无中枢神经系统侵犯 有随访条件。患者了解所患疾病特征,自愿加入本研究方案,接受治疗和随访。,排除标准,肾功能不全;血清胆红素升高;谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍;心功能级以上。距离较大的手术28天以内。 女性患者处于妊娠及哺乳期。 合并其他恶性肿瘤(非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外)。 合并严重感染或代谢性疾病。 非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤(胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以上)。 骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板50 x 109/l), 骨髓受累除外。,剔除标准,入选时间可持续18个月直至达到所需病例数。患者应该坚持到试验结束,以下情况除外: 病情进展 不能接受的毒性反应 患者选择退出 伴发非肿瘤病症阻碍继续进行治疗 研究者决定终止治疗 两次给药间隔超过2周(不包括休息的1周),配对标准,根据以下要素进行配对,分别进入A组(FM组)或B组(CHOP组) 年龄 性别 ECOG一般状况评分 病理类型和分级 临床分期 结外病变(受累器官) 巨大肿块 B症状 LDH、2-MG 血色素和淋巴细胞计数 各个参加单位完成配对,评估 本研究为前瞻性多中心研究,对入选患者需进行长期随访。疗效评估分别在2个疗程后、6个疗程后、1年末进行。 1年末初步统计前期的结果,包括各组的完全缓解率(CR)、治疗有效率(OR)、无事件生存率(DFS)、毒副反应发生率。若前期的结果有一定指导治疗的意义,则根据具体情况调整研究方案。,BCL2检测: 根据参加单位实际情况决定。,疗效评估标准(NHL评价标准),1、完全缓解(CR): 所有临床上,影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症状、生化异常(如LDH)全部消失。 所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常(疗前最大横径

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