iNO在新生儿中的应用.ppt

孙 波 复旦大学附属儿科医院,吸入一氧化氮在新生儿 呼吸衰竭中的应用进展,NO历史回顾,1980-1988：血管内皮生成、舒张血管的内源性调节因子 1991：实验和临床研究论文发表 1992：治疗新生儿肺动脉高压 Science年度分子-Molecule of the year 1997: 完成新生儿临床多中心试验 1998：诺贝尔医学生理学奖 1999：美国FDA批准上市 2001：欧盟批准上市,一氧化氮,无色，无味，高脂溶性，自由基 1 ppm = 1/1,000,000体积 (10-6) 1 ppb = 1/1,000 ppm (10-9) 出生后呼出气NO 4-5 ppm 成人呼出气NO 20 ppb 哮喘呼出气100 ppb,Data Presentation,Data: University Basel, Bern and Zurich,内源性NO的作用,调节血管张力 参与炎症反应 宿主防御功能 舒张支气管平滑肌 抑制血栓形成 神经传递,新生儿适应征,低氧性呼吸衰竭 FiO2 80，PaO2 50 mmHg，SpO2 85 常规通气治疗2小时以上 持续肺动脉高压 多普勒彩超及临床检查指标 复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 体重小于1000g早产儿慎用，需排除颅内出血,高铁血红蛋白还原酶缺乏 肺出血导致的呼吸衰竭 肺出血 有出血性疾病或出血倾向 伴有严重贫血 严重左心衰,禁忌征,治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%,肺内作用机制,Ichinose F, et al. Circulation 2004; 109:3106-3111,iNO的肺内作用,降低肺动脉压，改善V/Q，减少肺泡死腔，改善氧合 抗炎作用 抑制血小板的聚集,平均年龄3月 有发生肺动脉高压危险性的先心病儿手术后吸入NO可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程,iNO在先心病儿中的应用,PHTC：Pulmonary hypertensive crisis Miller OI, et al. Lancet 2000; 356:1464-69,吸入NO后体动脉及肺动脉压力变化,先心病手术后肺动脉高压,1998-2002年 37例 治疗结果： 痊愈：29例 好转：2例 死亡：6例,NO气体,铝合金钢瓶 5，8，12，20，48升 特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留 高纯氮气稀释NO原料气(5%) NO = 1000 50 ppm (0.1%) NO2 10 ppm 压力 = 10 - 15 mPa (100 - 150 bar),精确配制气体 特殊容器 极低杂质气体 稳定性 安全管理,供气装置和流 量控制系统 减压阀门 流量控制器 气体浓度监测 废气排除,医用NO气体,临床条件,呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置（Siemens 300/NO型呼吸机） 供气管道 质量流量控制器-控制NO流速 NO浓度检测仪-检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸机配用）,A. 治疗用NO接入部位；B. NO浓度检测采样部位,iNO接入简易示意图,NO呼吸机给气方式,呼吸机气体混合器接入，间断供气 呼吸机湿化器前接入，间断供气 呼吸机湿化器后接入，连续供气 面罩内连续供气,接钢瓶端的 快速接口,NO 监 测 面 板,INOvent Delivery System 美国INOtherapeutics公司,iNO 供 气 装 置,100050 ppm的NO NO接入供气通路处 质量流量控制仪 检测吸入NO浓度处 NOxBOX监测仪,NO剂量估算,1. 浓度 钢瓶浓度: 1,000 ppm 治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍 呼吸机通气量：1 L/min NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的 NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度呼吸机每分钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）,NO剂量估算,2. 时间 (浓度x时间h=累积暴露量) 40 ppm: 48 h 改变呼吸机通气量：检测、调节NO浓度,iNO的不良反应,与O2反应 - NO2 - 亚硝酸根 与过氧化物反应 - 硝基阴离子 与金属离子反应 - 高铁血红蛋白等 与亲核基团反应 - 亚硝基硫醇、亚硝胺,NO安全性监测,NO = (2 20)1 ppm (最高80 ppm) NO2 3 ppm MetHb 3% 血浆、尿亚硝酸根 血小板计数，血小板凝聚能力 出凝血时间,血亚硝酸根,血高铁血红蛋白,血液高铁血红蛋白随NO浓度增加,管道内NO2浓度随NO浓度增加,iNO供气设备安全监测,1. 浓度监测仪定标 2. 钢瓶减压阀门校正 3. 流量计校正 4. 钢瓶质量保证 5. 气体钢瓶管理和运输 6. 钢瓶内杂质(NO2)的增加，有效期，稳定性,iNO使用步骤,连接通路、监测浓度 调节吸入浓度，开始5-10 ppm，维持为1-2 ppm；应用时间不超过96 h 如需要可上调iNO到15-20 ppm，短时间应用 根据病情可重复应用 NO的停用，应在确认临床好转后，在1-2 ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降 10，可以提高吸入氧浓度0.1 - 0.2补偿,PPHN对iNO的不同疗效反应,对小剂量持续治疗有效 有效，但依赖大剂量 初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无效 无效,关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布,iNO的潜在问题,高铁血红蛋白（MetHb) 左心功能衰竭 早产儿颅内出血 停NO治疗后反跳现象 病人总死亡率降低不明显,低氧性呼吸衰竭-NO治疗后降低了ECMO的使用，但对死亡率无明显影响,The NINOSG. N Engl J Med 1997;336:597-604,低剂量NO治疗PPHN 减少了ECMO的使用 降低了低氧性呼吸衰 竭发展成CLD,iNO在足月和近足月儿中的应用,Clark RH, et al. N Engl J Med 2000; 342: 469-474.,随机、双盲、安慰剂对照、多中心 1994.4-1996.6,25个ICU足月新生儿 5/20/80 ppm的NO或安慰剂10 ppm 结果 iNO组：PaO2在30 min 内由6439上升到10978 mmHg，体循环无明显变化，ECMO使用率22% 对照组： ECMO使用率34% MetHb7%；NO2 3%仅发生在80 ppm组 iNO在24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用（5/20 ppm组）； 可减少ECMO的使用 Davidson D, et al. Pediatrics 1998; 101: 325-334.,iNO在足月和近足月儿中的应用,iNO能迅速改善氧合（p0.03）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率 低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低CLD发生的危险,iNO在早产儿中的应用,Kinsella JP, et al. Lancet 1999;354:1061-1065.,34周,1500 g，PS治疗后发生严重的呼吸衰竭，5-10 ppm的NO治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和BPD的发生。,Meurs KPV, et al N Engl J Med 2005; 353: 13-22.,早产儿RDS经NO治疗后降低了CLD的发生和死亡，严重并发症也明显降低,Meurs KPV, et al N Engl J Med 2005; 353: 13-22,早产儿iNO治疗后，2岁评价时改善了神经系统的发育状况 Mestan KLL, et al. N Engl J Med 2005; 353: 23-32.,iNO治疗新生儿的随访,NO与调节炎症反应,可以减弱新生RDS肺炎症细胞反应 ARDS抑制WBC H2O2, CD11/CD18 INO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应 能否代替糖皮质激素用于早产儿？,Principles of formation of secondary septa,与对照组相比减少PAP/SAP比值(6/8 vs 2/8 PDA自行关闭) 顺应性和P/V环 肺湿干重比 肺DNA成分2.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加,INO对CLD模型猩猩的影响,Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003,NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005; 288: 450-459,iNO 5 ppm 14 d,40 ppm NO促进肺表面活性物质蛋白的表达,iNO仅一过性抑制磷脂的合成 iNO可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态,减少炎性细胞因子的产生 Gong XH, et al. Respir Res 2006,NO与其他治疗方法联合应用,联合应用合理的呼吸机治疗 -HFOV 联合应用肺表面活性物质 联合应用超氧化物歧化酶 联合应用磷酸二酯酶抑制剂 -zaprinast,Combined NO and surfactant,足月 早产 Total NO + + + + + + Surf - + - + - + Live 7 3 5 5 12 8 20 Death 5 0 5 2 10 2 12 Total 12 3 10 7 22 10 32 54% 80%,NO联合PS治疗猪ALI Zhu Pulmon Pharmacol Therap 2005,NO与PS联合应用,联合NO治疗可提高PS的活性并使PS大聚体增多,Sison C, et al. Pediatric Pulmonology 2000; 29:202-209,NO与PS联合治疗油酸性ARDS动物效果优于任一单一治疗组,NO与PS联合应用,Zhu GF, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 437-443.,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿 -显著改善氧合，提高生存率 -不增加神经系统后遗症发生率 34周早产儿 -显著改善氧合